بيجلوتيد NA-931

وفي الوقت نفسه، فإن تنشيط GLP-1R له أيضًا تأثيرات كبيرة على الجهاز الهضمي. يمكن أن يعمل على خلايا العضلات الملساء في الجهاز الهضمي، مما يؤخر معدل إفراغ المعدة. وهذا يعني أن فترة بقاء الطعام في الجهاز الهضمي تطول، مما يسمح للأفراد بالشعور بالشبع لفترة أطول من الوقت. آلية العمل المزدوجة هذه، وهي قمع الشهية في الجهاز العصبي المركزي وزيادة الشبع في الجهاز الهضمي، تحقق معًا تحكمًا فعالاً في تناول الطعام. توفر البيانات السريرية دليلاً قوياً على هذه الآلية، حيث قام المرضى بتقليل استهلاكهم اليومي من السعرات الحرارية بنسبة 30٪ تقريبًا خلال تجربتها التي استمرت 13 أسبوعًا. ويعزى هذا التأثير الكبير بشكل رئيسي إلى تنشيط GLP-1R، مما يدل بشكل كامل على دوره الحاسم في عملية فقدان الوزن.

بالإضافة إلى تأثيره التنظيمي على البنكرياس، يلعب تنشيط GIPR أيضًا دورًا مهمًا في الأنسجة الدهنية. يمكن أن يعزز امتصاص واستخدام الجلوكوز عن طريق الأنسجة الدهنية، مما يسمح لمزيد من الجلوكوز بدخول الخلايا الشحمية وتحويلها إلى الدهون الثلاثية للتخزين. وفي الوقت نفسه، تقلل هذه العملية أيضًا من تراكم الدهون في الأنسجة الأخرى مثل الكبد، مما يحسن عملية التمثيل الغذائي للدهون بشكل عام. في تجربة المرحلة الثانية للمنتج، انخفض مستوى السكر في الدم أثناء الصيام لدى المريض بمقدار 1.2 مليمول/لتر وانخفض الهيموجلوبين السكري (HbA1c) بنسبة 0.8%. ويرتبط هذا التأثير الكبير ارتباطًا وثيقًا بتأثير GIPR الحساس للأنسولين، مما يؤكد أيضًا أهمية تنشيط GIPR في تنظيم التمثيل الغذائي.

وفي الوقت نفسه، فإن تنشيط GCGR له أيضًا تأثير كبير على استقلاب الكبد. يمكنه تنشيط تكوين السكر في الكبد ومسارات إنتاج الجسم الكيتوني. يشير تكوين السكر إلى عملية تحويل المواد غير السكرية (مثل اللاكتات والجلسرين وغيرها) إلى جلوكوز، مما يساعد في الحفاظ على توازن السكر في الدم، خاصة أثناء الجوع أو ممارسة التمارين الرياضية لفترات طويلة. تكوين الجسم الكيتوني هو العملية التي يقوم الكبد من خلالها بتحويل الأحماض الدهنية إلى أجسام كيتونية، والتي يمكن أن تكون بمثابة مصدر طاقة للأعضاء المهمة مثل الدماغ. ومن خلال تنشيط هذه المسارات، لا يحافظ تنشيط GCGR على استقرار نسبة السكر في الدم فحسب، بل يوفر أيضًا مصدرًا إضافيًا للطاقة للجسم.

IGF-1R هو مستقبل لعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1) ويلعب دورًا أساسيًا في نمو العضلات وتنظيم التمثيل الغذائي. عندما ينشط IGF-1R، فإنه يبدأ سلسلة من العمليات الفسيولوجية المفيدة لحماية العضلات وتحسين التمثيل الغذائي.

في الأنسجة العضلية، يمكن أن يعمل IGF-1R المنشط على الخلايا العضلية الساتلة. الخلايا الساتلة العضلية هي خلايا جذعية في العضلات لديها القدرة على التجديد الذاتي والتمايز إلى خلايا عضلية ناضجة. يمكن أن يؤدي تنشيط IGF-1R إلى تعزيز تكاثر وتمايز الخلايا الساتلة العضلية، وبالتالي تعزيز تخليق بروتينات العضلات. وفي الوقت نفسه، يمكن أن يمنع أيضًا انهيار العضلات بوساطة نظام البروتيزوم اليوبيكويتين (UPS) ونظام الالتهام الذاتي الليزوزومي (ALS). يعد UPS وALS من المسارات المهمة لتدهور البروتين داخل الخلايا، ويلعبان دورًا حاسمًا في انهيار العضلات. عن طريق تثبيط هذين النظامين، يؤدي تنشيط IGF-1R إلى تقليل تدهور بروتينات العضلات، وبالتالي منع فقدان العضلات أثناء فقدان الوزن.

يلعب GLP-1R وGIPR دورًا تآزريًا في تنظيم استهلاك الطاقة. إنها تقمع الشهية من خلال مسار مزدوج للجهاز العصبي المركزي (تحت المهاد) والإشارات الطرفية (الجهاز الهضمي)، وتشكل آلية تنظيم الشهية متعددة المستويات.

على مستوى الجهاز العصبي المركزي، يؤدي تنشيط GLP-1R إلى تقليل إفراز الجريلين. الجريلين هو جزيء يشير إلى الجوع يتم إنتاجه عن طريق إفراغ المعدة، والذي يمكن أن يعمل على مركز الجوع في منطقة ما تحت المهاد ويحفز شعور الفرد بالجوع. يؤدي تنشيط GLP-1R إلى تقليل انتقال إشارات الجوع من المصدر عن طريق تثبيط إفراز الجريلين. وفي الوقت نفسه، يعمل تنشيط GIPR على تعزيز نقل إشارات الشبع. تنتقل إشارة الشبع إلى مركز الشبع في منطقة ما تحت المهاد عبر المسارات العصبية، مما يجعل الأفراد يشعرون بالشبع. إن التأثير التآزري لـ GLP-1R وGIPR يجعل تنظيم الشهية في الجهاز العصبي المركزي أكثر دقة وفعالية.

يلعب GCGR دورًا رائدًا في تعزيز تحلل الدهون، بينما يلعب GLP-1R وGIPR أيضًا أدوارًا مساعدة مهمة. يقوم GCGR بتنشيط الليباز الحساس للهرمون (HSL) في الأنسجة الدهنية، وهي خطوة حاسمة في تحلل الدهون. يمكن أن يحفز HSL تحلل الدهون إلى أحماض دهنية حرة (FFA) وجلسرين، مما يسمح للدهون بإطلاق الطاقة.

وفي الوقت نفسه، فإن GLP-1R وGIPR لهما تأثيرات مثبطة على تخليق الدهون عن طريق تحسين حساسية الأنسولين. الأنسولين هو هرمون مهم يعزز تخليق الدهون. عندما تزيد حساسية الأنسولين، تزيد الخلايا من امتصاص الجلوكوز واستخدامه، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات السكر في الدم وانخفاض إفراز الأنسولين. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي تنشيط GLP-1R وGIPR إلى تثبيط نشاط سينسيز الدهون (FAS) بشكل مباشر. FAS هو إنزيم رئيسي في عملية تخليق الدهون، وانخفاض نشاطه سوف يقلل من تخليق الدهون. يؤدي تأثير "تعزيز عملية تثبيط التحلل" إلى تحرك عملية التمثيل الغذائي للدهون في جسم المريض نحو التحلل، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في نسبة الدهون في الجسم.

يشير التوليد الحراري إلى العملية التي يقوم الجسم من خلالها بتوليد الحرارة من خلال عمليات التمثيل الغذائي، خاصة في البيئات الباردة أو أثناء ممارسة التمارين الرياضية، حيث يتم تعزيز التوليد الحراري. يمكن أن يؤدي تنشيط GCGR إلى تعزيز النشاط الحراري في الأنسجة الدهنية البنية، وهو نوع خاص من الأنسجة الدهنية يمكنه تحويل الطاقة الكيميائية إلى طاقة حرارية، وبالتالي زيادة استهلاك الطاقة.

يزيد IGF-1R من إنفاق الطاقة أثناء الراحة (REE) من خلال تعزيز كتلة العضلات. تعتبر العضلات من أكبر الأعضاء الأيضية في جسم الإنسان، وزيادة كتلة العضلات تعني زيادة في معدل الأيض الأساسي في الجسم، مما يستهلك المزيد من الطاقة حتى في حالة الراحة. تظهر البيانات السريرية أنه يمكن أن يزيد استهلاك الطاقة اليومي للمرضى بحوالي 200-300 سعرة حرارية، أي ما يعادل إنفاق الطاقة عند الركض لمدة 30 دقيقة. تساعد هذه الزيادة الكبيرة في إنفاق الطاقة المرضى على تحقيق أهدافهم المتعلقة بفقدان الوزن.

في تجربة المرحلة الثانية لـ NA-931، ظلت كتلة عضلات المريض مستقرة وانخفضت نسبة الدهون في الجسم بنسبة 12%. تتفوق هذه النتيجة على أدوية إنقاص الوزن التقليدية مثل سيماجلوتيد، الذي يبلغ معدل فقدان العضلات فيه حوالي 5% -10%، مما يدل بشكل كامل على ميزةجلوتيد حيوي NA-931في حماية كتلة العضلات. لا تساعد هذه الميزة على تحسين نوعية حياة المرضى فحسب، بل تقلل أيضًا من خطر عودة الوزن بعد فقدان الوزن، مما يوفر ضمانًا للحفاظ على تأثيرات فقدان الوزن على المدى الطويل-.