مسحوق AOD 9604هو دواء ببتيد اصطناعي تم تطويره استنادًا إلى الجزء الطرفي C-(176-191 من الأحماض الأمينية) من هرمون النمو البشري (hGH)، ويستخدم بشكل أساسي لتنظيم استقلاب الدهون وإدارة الوزن. صيغته الجزيئية الأساسية هي C78H123N23O23S2، مع الوزن الجزيئي 1815.1 Da وCAS 221231-10-3. تم تحضيره عن طريق التخليق الكيميائي وله درجة نقاء تزيد عن 98٪. يرجع ذلك إلى حقيقة أن هذا الدواء يمكن أن يحفز تحلل الدهون، وينظم عملية التمثيل الغذائي للدهون، ويمنع إنتاج الدهون، ويمكن للأشخاص حرق المزيد من الدهون والسعرات الحرارية أكثر من أنفسهم. بالمقارنة مع النظام الغذائي المنتظم وممارسة الرياضة، يميل الناس إلى ملاحظة المزيد من فقدان الوزن في فترة زمنية أقصر. عندما يستخدمون مكملات هرمون النمو لإنقاص الوزن، فقد يلاحظون أيضًا آثارًا جانبية أقل مما يعانيه بعض الأشخاص عادةً.
نموذج منتجاتنا
أود 9604 كوا
AOD 9604 عبارة عن مركب ببتيد تم تصنيعه بشكل صناعي، وهو في الأساس جزء ببتيد مكون من 15 بقايا حمض أميني مشتقة من المنطقة الطرفية C- (الأحماض الأمينية 176-191) من هرمون النمو البشري (hGH). لقد أظهر هذا الجزيء قيمة فريدة في مجالات علاج السمنة، والتغذية أثناء التمارين، ومكافحة الشيخوخة من خلال التقاط المجالات الوظيفية للتحلل الدهني لهرمون النمو بدقة، مما يشكل عوامل تنظيمية استقلابية مستقلة.
الصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي
الصيغة الجزيئية هي C78H123N23O23S2، مع وزن جزيئي دقيق يبلغ 1815.1 Da. يتكون هيكلها من بقايا السيستين (Cys182 وCys189)، والتي تشكل بنية دائرية من خلال روابط ثاني كبريتيد (- S-S -). يعزز هذا الاستقرار التوافقي بشكل كبير مقاومة الجزيء للتحلل المائي الأنزيمي ويطيل عمره النصفي-في الجسم الحي.
تسلسل الأحماض الأمينية والمجالات الوظيفية
التسلسل الكامل هو SALLRSIPAPAGASRLLLLTGEIDLP. من بينها
المناصب 176-185 (SALLRSIPAP):
يشكل مجال الارتباط لمستقبلات 3-الأدرينالية (3-AR)، الذي ينشط مسار إشارات تحلل الدهون عن طريق محاكاة تكوين هرمونات الكاتيكولامينات؛
المناصب 186-191 (AGASRL):
يحتوي على التسلسل المثبط لمستقبلات غاما المنشط للبيروكسيسوم (PPAR gamma)، والذي يمنع تمايز الخلايا الشحمية؛
منطقة حلقة ثاني كبريتيد (Cys182-Cys189):
يحافظ على البنية-ثلاثية الأبعاد للجزيء، مما يضمن ارتباطًا عاليًا بالبروتين المستهدف.
الخصائص الفيزيائية والكيميائية
الذوبان:
قابل للذوبان قليلاً في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) ويجب تحضيره في محلول تركيز محدد للاستخدام؛
استقرار:
يجب أن يتم تخزين المسحوق في حالة محمية من الضوء، وحالة التخزين المثالية هي -تجميد بدرجة 20 لتجنب دورات التجميد والذوبان المتكررة التي تؤدي إلى كسر سلسلة الببتيد؛
الرقم الهيدروجيني:
تبلغ قيمة pKa المتوقعة 3.49 ± 0.10، مما يشير إلى أنه يحمل شحنة سالبة في بيئة درجة الحموضة الفسيولوجية (7.4)، مما يساعد على النقل عبر غشاء الخلية.
مسحوق AOD 9604وAOD9401، باعتبارهما نظائر مجال التحلل الدهني لهرمون النمو البشري (hGH)، كلاهما ينظمان عملية التمثيل الغذائي للدهون عن طريق محاكاة الجزء الطرفي C- من هرمون النمو. ومع ذلك، هناك اختلافات كبيرة بين الاثنين من حيث التركيب الجزيئي، وقوة العمل، وآلية العمل، وإمكانات التطبيق السريري. وسيتم إجراء التحليل المقارن من أربعة أبعاد على النحو التالي:
تحسين البنية الجزيئية: "القطع الدقيق" لـ AOD9604
AOD9401، باعتباره نظيرًا تم تطويره مبكرًا لهرمون النمو، يحتفظ بجزء 176-191 من الأحماض الأمينية عند الطرف C من هرمون النمو، والذي يحتوي على 30 بقايا من الأحماض الأمينية. تم تحسين AOD9604 أيضًا بناءً على ذلك، مما يشكل بنية رابطة ثاني كبريتيد دوري أكثر استقرارًا (مثل تدوير موقع C7 → C14) من خلال التعديل الكيميائي أو تقنيات استخلاص الأجزاء، مما يحسن بشكل كبير الاستقرار الجزيئي والتوافر البيولوجي.
يعمل هذا التحسين الهيكلي على إطالة عمر النصف- في الجسم الحي، مما يسهل اختراق حاجز الأنسجة الدهنية والتأثير بشكل مباشر على الخلايا المستهدفة بعد الفم أو الحقن. على سبيل المثال، في نموذج الفئران البدينة زوك، تم إعطاء AOD9604 عن طريق الفم بجرعة 500 ميكروغرام لكل كيلوغرام من وزن الجسم لمدة 19 يومًا، مما أدى إلى انخفاض في زيادة الوزن بنسبة تزيد عن 50% مقارنة بالمجموعة الضابطة، في حين انخفض AOD9401 بحوالي 30% فقط بنفس الجرعة، مما يشير إلى أن الأول أكثر كفاءة على المستوى الجزيئي.
قوة العمل: "التعزيز المزدوج" لـ AOD9604
نشاط تحلل الدهون: ينشط AOD9604 على وجه التحديد مستقبلات 3 الأدرينالية في الخلايا الشحمية، مما يزيد بشكل كبير من مستويات الأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي داخل الخلايا (cAMP)، وبالتالي تنشيط بروتين كيناز A (PKA) والليباز الحساس للهرمون (HSL)، مما يسرع التحلل المائي للدهون الثلاثية إلى جلسرين وأحماض دهنية حرة. أظهرت البيانات التجريبية أن نشاط التحلل الدهني للأنسجة الدهنية في الفئران السمينة المعالجة بـ AOD9604 زاد بمقدار 2.3 مرة مقارنة بالمجموعة الضابطة، بينما زاد AOD9401 بمقدار 1.5 مرة فقط.
تأثير مضاد للدهون: AOD9604 يمكن أن يمنع التعبير عن سينسيز الأحماض الدهنية (FAS)، ويمنع تمايز الخلايا الشحمية إلى خلايا شحمية ناضجة، ويقلل من تحويل المواد الغذائية غير الدهنية إلى دهون في الجسم. في نموذج هشاشة العظام في ركبة الأرانب الناجم عن كولاجيناز، كانت درجة انحطاط الغضروف المفصلي أقل بكثير في المجموعة التي عولجت بـ AOD9604 مع حقن حمض الهيالورونيك مقارنةً بالمجموعة التي عولجت بـ AOD9401 وحده، مما يعكس بشكل غير مباشر دوره في تقليل ضغط المفاصل عن طريق تقليل تراكم الدهون.
يتفوق AOD9604 على AOD9401 بشكل شامل من خلال تحسين البنية الجزيئية، وتعزيز قوة العمل، والاختراق في الآليات المستهدفة، وإمكانات تطبيقات السيناريوهات المتعددة. باعتباره جيلًا جديدًا من هرمونات الببتيد المضادة للسمنة، فهو لا يتفوق في كفاءة فقدان الوزن فحسب، بل يحقق أيضًا قفزة نوعية في السلامة والأداء الوظيفي، مما يوفر حلولًا أفضل لعلاج السمنة والإصابات الرياضية وأمراض المفاصل.
عملية التوليف ومراقبة الجودة
1. تكنولوجيا تخليق الببتيد في المرحلة الصلبة (SPPS).
يعتمد الإنتاج السائد أسلوب تركيب الطور الصلب- مع إستراتيجية الحماية Fmoc/tBu:
اختيار الناقل الراتنج:
اختر راتنج Wang أو راتينج Rink Aide لضمان تعديل وسط المحطة الطرفية؛
اقتران خطوة بخطوة:
أضف الأحماض الأمينية بالتسلسل من الطرف C- إلى الطرف N-، باستخدام HBTU/DIPEA كعامل تكثيف؛
مجموعات حماية السلسلة الجانبية:
السيستين محمي بواسطة Trt، والأرجينين محمي بواسطة Pbf لمنع التفاعلات الجانبية؛
القطع والتنقية:
بعد القطع باستخدام حمض ثلاثي فلورو أسيتيك (TFA)، يمكن أن تصل نسبة النقاء إلى أكثر من 99% من خلال تنقية كروماتوجرافيا سائلة عالية الأداء في المرحلة العكسية (RP-HPLC).
2. نظام معايير الجودة
اختبار النقاء:
يوضح تحليل HPLC أن نسبة منطقة الذروة الرئيسية أكبر من أو تساوي 98%، والشوائب الفردية أقل من أو تساوي 0.5%؛
التحقق من الوزن الجزيئي:
يكون الانحراف بين الوزن الجزيئي الفعلي المكتشف بواسطة قياس الطيف الكتلي (MS) والقيمة النظرية أقل من أو يساوي 0.1%؛
التحكم في المذيبات المتبقية:
بقايا TFA أقل من أو تساوي 0.1%، بقايا الأسيتونيتريل أقل من أو تساوي 50 جزء في المليون؛
الحد الميكروبي:
يجب أن يتوافق مع متطلبات الاختبار المعقمة لدستور الأدوية الصيني.
اكتشافمسحوق AOD 9604ينبع هذا البحث من-الأبحاث المتعمقة حول الأجزاء الوظيفية لهرمون النمو البشري (hGH)، والتي تجمع بين تقنيات البيولوجيا الجزيئية والتجارب الدوائية والدراسات قبل السريرية لتطوير دواء آمن وفعال لمكافحة السمنة. وفيما يلي ملخص تفصيلي لعملية اكتشافه:
هرمون النمو البشري (hGH) هو هرمون متعدد الببتيد تفرزه الغدة النخامية الأمامية، وله وظائف فسيولوجية مختلفة مثل تعزيز النمو وتنظيم عملية التمثيل الغذائي. ومع ذلك، فإن الجزيء الكامل لهرمون النمو له حدود في التطبيقات السريرية، مثل نصف العمر القصير- والآثار الجانبية المحتملة. ولذلك، بدأ العلماء في استكشاف الأجزاء الوظيفية لهرمون النمو من أجل تطوير أدوية أكثر أمانًا وفعالية. في هذا السياق، دخل الجزء C-الطرفي من هرمون النمو (الأحماض الأمينية 176-191) مجال البحث نظرًا لدوره الهام في تنظيم استقلاب الدهون.
قام العلماء بإعداد جزء hGH 176-191 من خلال التخليق الكيميائي أو تقنيات الهندسة الوراثية وأجروا بحثًا متعمقًا حول وظيفته. أظهرت التجارب أن هذا الجزء يمكن أن يحفز على وجه التحديد تحلل الدهون (تحلل الدهون) ويمنع تكون الدهون (مضاد تكوين الدهون)، مع تأثير ضئيل على الأنسجة الأخرى مثل العضلات والعظام. يوفر هذا الاكتشاف أدلة مهمة لتطوير أدوية جديدة لمكافحة السمنة. كشفت الأبحاث الإضافية عن آلية عمل جزء hGH 176-191، الذي ينشط المستقبلات الأدرينالية الثلاثة على غشاء الخلية الشحمية لتعزيز التحلل المائي للدهون الثلاثية إلى جلسرين وأحماض دهنية، وبالتالي تعزيز نشاط تحلل الدهون؛ في الوقت نفسه، تثبيط التعبير عن سينسيز الأحماض الدهنية (FAS)، ومنع تمايز الخلايا الشحمية وتخليق الأحماض الدهنية، وتقليل تراكم الدهون من المصدر.
بناءً على نتائج البحث الخاصة بجزء hGH 176-191، قام العلماء بإعداد AOD 9604 من خلال طريقة التركيب الكيميائي. تتضمن هذه العملية خطوات مثل الاقتران التدريجي للأحماض الأمينية، وإزالة المجموعات الواقية، والتنقية، مما يؤدي في النهاية إلى الببتيد AOD 9604 عالي النقاء. بالمقارنة مع جزء hGH 176-191، ربما تم إجراء تحسينات معينة في بنيته الكيميائية لتعزيز استقراره، أو توافره البيولوجي، أو فعاليته. على سبيل المثال، عن طريق تغيير تسلسل الأحماض الأمينية أو إدخال مجموعات كيميائية معينة، يتم تقليل القدرة المضادة للأنزيماتمسحوق AOD 9604يمكن تعزيزها، وبالتالي إطالة عمرها النصفي-في الجسم الحي.
وللتحقق من التأثير المضاد للسمنة، أجرى العلماء سلسلة من التجارب على الحيوانات والدراسات قبل السريرية. في التجارب على الحيوانات، ثبت أنه يقلل بشكل كبير من تراكم الدهون، ويعزز تحلل الدهون، ويحسن مؤشرات التمثيل الغذائي المتعلقة بالسمنة (مثل نسبة الجلوكوز في الدم، ودهون الدم، وما إلى ذلك). بالإضافة إلى ذلك، فقد أظهر أيضًا سلامة جيدة ولم ينتج عنه سمية كبيرة لأعضاء مهمة مثل الكبد والكليتين في حيوانات التجارب. في الدراسات قبل السريرية، تم توضيح علاقة الاستجابة للجرعة- وآلية العمل بشكل أكبر. على سبيل المثال، من خلال تقنيات مثل تحليل التعبير الجيني وعلم البروتينات، كشف العلماء عن دوره التنظيمي في مسار إشارات الخلايا الشحمية، مما يوفر أدلة علمية لتطبيقه السريري.
1. التقييم السمي
السمية الحادة:
Oral LD ₅₀>5000 ملغم/كغم في الفئران، مصنفة على أنها غير سامة عمليًا؛
السمية الوراثية:
كان اختبار أميس واختبار النواة الصغيرة لنخاع عظم الفأر سلبيين؛
السمية طويلة المدى:
تم إعطاء الفئران بشكل مستمر لمدة 90 يومًا دون أي تشوهات في وظائف الكبد والكلى أو تغيرات في وزن الأعضاء.
2. تقدم البحوث السريرية
علاج السمنة:
أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثانية أن الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم أكبر من أو يساوي 35) الذين يتناولون 1 ملغ من AOD 9604 عن طريق الفم يوميًا يفقدون ما متوسطه 2.8 كجم بعد 12 أسبوعًا، وهو أفضل بكثير من مجموعة الدواء الوهمي (0.8 كجم)؛
إصلاح الإصابات الرياضية:
في نموذج هشاشة العظام في ركبة الأرانب، تم تعزيز تجديد الغضروف، وزيادة سمك الغضروف بنسبة 41% بعد الحقن داخل المفصل؛
التدخل في المتلازمة الأيضية:
من خلال تحسين توازن الطاقة، وتحسين مقاومة الأنسولين، وخفض مستويات السكر في الدم أثناء الصيام بنسبة 15%.
الوسم : مسحوق AOD 9604، مصنعي مسحوق AOD 9604 في الصين، الموردين, كبسولات AOD 9604كبسولات بيوغلوتايد NA 931حقن ببتيد سيماغلوتيدحقن تيرزيباتيد 2.5 ملغقطرات تيرزيباتيد الفمويةبخاخ تيرزيباتيد
