أقراص تيرزيباتيد عن طريق الفم is an orally administered GIP/GLP-1 receptor dual agonist, belonging to the class of intestinal insulinotropic drugs. Its active ingredient, Tirzepatide, simulates the effects of two naturally occurring intestinal insulinotropic hormones in the human body - glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon like peptide-1 (GLP-1) - while activating GIP receptors and GLP-1 receptors, exerting synergistic physiological effects. GLP-1 plays a leading role in blood glucose regulation and weight control, while the role of GIP is relatively limited, and even may fail in patients with type 2 diabetes. However, recent studies have found that the combined activation of GIP and GLP-1 can produce a synergistic effect of "1+1>2"، يعزز بشكل كبير إفراز الأنسولين، ويمنع إطلاق الجلوكاجون، ويحسن حساسية الأنسولين، مع تنظيم الشهية من خلال الجهاز العصبي المركزي وتقليل استهلاك الطاقة.
نحن لا نقدم فقط مسحوقًا وكبسولات نقية، ولكن أيضًا أشكال جرعات أخرى. إذا لزم الأمر، يرجى الاتصال بفريق المبيعات لدينا.
منتجاتنا
تيرزباتيد كوا
برز تيرزيباتيد، باعتباره أول ناهض لمستقبلات GIP/GLP-1 في العالم، سريعًا كدواء مرجعي في مجال علاج الأمراض الأيضية منذ أن تمت الموافقة على تركيبته للحقن من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2022. من خلال التنشيط المتزامن لمستقبلات عديد الببتيد الأنسولين (GIP) المعتمد على الجلوكوز- ومستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1)، فإنه يحقق خفضًا قويًا للجلوكوز. فقدان الوزن بشكل ملحوظ، وتحسين التمثيل الغذائي الشامل. ومع التقدم التكنولوجي،أقراص تيرزيباتيد عن طريق الفم(أقراص Oral Rapid Dissolve، RDT) دخلت مسار البحث والتطوير كبديل غير الحقن. على الرغم من أنه لم تتم الموافقة عليه رسميًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، إلا أن عملية تصنيعه وآليته الدوائية وإمكاناته السريرية قد حظيت باهتمام واسع النطاق.
التصميم الجزيئي: القفزة من المستحضرات القابلة للحقن إلى المستحضرات الفموية
تركيبة Tirzepatide القابلة للحقن عبارة عن دواء متعدد الببتيد يتكون من 39 حمضًا أمينيًا. هيكلها الأساسي يشمل:
مجال ناهض مستقبلات GIP: يحاكي هرمون GIP الطبيعي لتعزيز إفراز الأنسولين.
مجال ناهض مستقبل GLP-1: يطيل وقت إفراغ المعدة ويقمع الشهية.
السلسلة الجانبية للأحماض الدهنية: من خلال ربط حمض الإيكوسانديويك مع وحدات حمض الجلوتاميك والبولي إيثيلين جلايكول لتكوين تعديل سلسلة -طويلة، يتم تعزيز قدرة ربط الدواء بألبومين البلازما بشكل كبير، مما يزيد من نصف العمر- إلى 5 أيام، مما يتيح تناوله مرة واحدة-أسبوعيًا.
التحديات والإنجازات في التركيبات الشفوية
تواجه أدوية الببتيد عن طريق الفم عقبتين أساسيتين. أولاً، تدهور الجهاز الهضمي، حيث يمكن أن يؤدي حمض المعدة والإنزيمات الهاضمة (مثل البيبسين والتربسين) إلى إتلاف بنية الببتيد بسهولة؛ علاوة على ذلك، فهو يتمتع بنفاذية منخفضة، ووزن جزيئي مرتفع للببتيدات، ومحبة للماء قوية، مما يجعل من الصعب اختراق حاجز الغشاء المخاطي المعوي. وللتغلب على هذه التحديات،أقراص تيرزيباتيد عن طريق الفماستخدام تقنية الذوبان السريع لتحضير الأقراص الفورية تحت اللسان (RDT) من خلال عمليات التبلور الدقيق أو المواد النانوية أو عمليات التجفيف بالتجميد-، وتجاوز تأثير المرور الأول في الجهاز الهضمي ويتم امتصاصها مباشرة من خلال الغشاء المخاطي تحت اللسان؛ يمكن إضافة معززات الاختراق مع الأملاح الصفراوية (مثل ديوكسيتشولات الصوديوم)، أو استرات الأحماض الدهنية (مثل غليسيرول كابريلات)، أو البوليمرات (مثل الشيتوزان) لفتح الوصلات الضيقة بين الخلايا وتعزيز نقل الدواء عبر الغشاء؛ تُستخدم مثبطات الإنزيم مع مثبطات الأنزيم البروتيني (مثل أبروتينين) أو منظمات الرقم الهيدروجيني (مثل بيكربونات الصوديوم) لحماية الأدوية من التحلل المائي الأنزيمي.
قد تشتمل المستحضرات الفموية على -ضبط دقيق لجزيء Tirzepatide، مثل:
تقصير طول السلسلة الجانبية: تقليل عدد ذرات الكربون في السلسلة الجانبية للأحماض الدهنية، وخفض الوزن الجزيئي، وتعزيز النفاذية؛
نقدم لكم الأحماض الأمينية D-: استبدال بعض الأحماض الأمينية L- لتعزيز مقاومة التحلل المائي الأنزيمي؛
تعديل التدوير: تشكيل هيكل دوري من خلال روابط ثاني كبريتيد أو تشابك كيميائي لتثبيت التشكل الجزيئي.
تطوير الصياغة: المسار الانتقالي من المختبر إلى التطبيق السريري
تتضمن التركيبة الأساسية لأقراص Tirzepatide عن طريق الفم ما يلي:
العنصر النشط: تيرزيباتيد (نطاق الجرعة قد يكون 2.5 ملغ - 15 ملغ، على غرار التركيبات القابلة للحقن)؛
مادة مفككة: كروسكارميلوز الصوديوم (CCNa)، أو كروسبوفيدون (PVPP)، أو سليلوز هيدروكسي بروبيل منخفض -مستبدل (L-HPC)، مما يضمن التفكك السريع للقرص تحت اللسان؛
معززات الاختراق: مثل ديوكسيتشولات الصوديوم (5%-10%)، جليسريد حمض الكابريليك (2%-5%)؛
المثبت: مانيتول، سكروز، أو تريهالوز، لمنع امتصاص الدواء للرطوبة أو التبلور؛
مادة التشحيم: ستيرات المغنيسيوم أو ثاني أكسيد السيليكون، لتحسين سيولة الأقراص المضغوطة؛
عامل النكهة: المنثول، الأسبارتام، لإخفاء الطعم المر للدواء.
تدفق العملية
مرحلة ما قبل المعالجة
سحق العنصر الصيدلاني الفعال: يتم سحق العنصر الصيدلاني الفعال Tirzepatide عن طريق تدفق الهواء أو الطحن الرطب للحصول على مسحوق ميكرون بحجم جسيم D90 <50 ميكرومتر؛
الخلط: قم بخلط مسحوق الدواء الدقيق مع مادة مفككة ومثبت في خلاط من النوع V-وفقًا للنسبة الموصوفة لمدة 15-30 دقيقة؛
التحبيب: يتم استخدام التحبيب الرطب أو التحبيب بالطبقة المميعة، مع إضافة مادة رابطة (مثل محلول البوفيدون K30) لتشكيل جزيئات موحدة.
مرحلة التابلت
التجفيف: تجفيف الجزيئات المبللة في مجفف الطبقة المميعة بدرجة حرارة 40-60 درجة حتى يصبح محتوى الرطوبة أقل من 3%؛
التحبيب الكامل: الحصول على جزيئات ذات حجم موحد عن طريق الفحص من خلال محبب اهتزاز؛
الخلط الرئيسي: أضف مادة التشحيم، ومحسن الاختراق، وعامل النكهة، واخلط لمدة 10-20 دقيقة؛
تشكيل الأقراص: استخدم مكبس الأقراص الدوار، وتحكم في اختلاف وزن القرص ليكون أقل من 5%، واضبط الصلابة على 30-50 نيوتن، مما يضمن تفكك الأقراص تمامًا خلال 30 ثانية تحت اللسان.
الطلاء والتغليف
الطلاء: باستخدام تقنية طلاء الفيلم، يتم رش محلول طلاء هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC) أو كحول البولي فينيل (PVA) لتشكيل سطح أملس، مما يقلل الاحتكاك بين الدواء والغشاء المخاطي للفم؛
التعبئة والتغليف: استخدام عبوات بلاستيكية من الألومنيوم- أو زجاجات من البولي إيثيلين عالي الكثافة-، مع وجود مادة مجففة بداخلها لضمان ثبات الجهاز اللوحي.
عملية الإنتاج: التوسع من نطاق المختبر إلى الإنتاج الصناعي
ميزان مختبر (1-10 كجم/دفعة)
المعدات: خلاط صغير من النوع V - (5 لتر)، آلة التحبيب الرطب (10 لتر)، مجفف ذو طبقة مميعة (20 لتر)، مكبس أقراص دوار (16 محطة)
المعلمات الرئيسية: وقت الخلط، معدل تدفق سائل التحبيب، درجة حرارة ووقت التجفيف، سرعة ضغط القرص وضغطه؛
مراقبة الجودة: يتم الكشف عن توزيع حجم الجسيمات عن طريق حيود الليزر، ويتم قياس صلابة القرص باستخدام جهاز اختبار الصلابة، ويتم التحقق من وقت التفكك باستخدام جهاز التفكك.
الميزان التجريبي (10-100 كجم/دفعة)
ترقية المعدات: خلاط متوسط الحجم- (50 لترًا)، وحدة تحبيب ذات طبقة مميعة (100 لتر)، مكبس أقراص دوار عالي السرعة (32 محطة)؛
تحسين العملية: تحديد أفضل معلمات العملية من خلال تجارب التصميم (DOE)، مثل تركيز محلول التحبيب، وضغط الرش، وسرعة ضغط الأقراص؛
دراسة الاستقرار: إجراء اختبارات سريعة (40 درجة / 75% رطوبة نسبية) واختبارات طويلة الأمد (25 درجة / 60% رطوبة نسبية) لتقييم التغيرات في محتوى القرص والمواد ذات الصلة والذوبان خلال فترة 6 أشهر.
Industrial production (>100 كيلوجرام/دفعة)
الإنتاج المستمر: اعتماد تقنيات الخلط المستمر والتحبيب والتجفيف والضغط على الأقراص لتحسين كفاءة الإنتاج؛
التحكم الآلي: مراقبة في الوقت الحقيقي للمعلمات الرئيسية مثل درجة الحرارة والرطوبة والضغط من خلال نظام التحكم الموزع (DCS) لضمان إمكانية تكرار العملية؛
التحقق من التنظيف: اعتماد إجراءات التحقق من التنظيف (مثل اكتشاف TOC) لمنع التلوث المتبادل؛
تكامل خط التعبئة والتغليف: تحقيق أتمتة تعبئة الفقاعة أو تعبئة الزجاجات، مما يقلل من أخطاء التشغيل اليدوي.
مراقبة الجودة: رقابة صارمة من المواد الخام إلى المنتجات النهائية
مراقبة جودة المواد الخام
تحديد الهوية: تم استخدام تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - لقياس الطيف الكتلي (HPLC-MS) للتأكد من الوزن الجزيئي والبنية؛
النقاء: تحديد محتوى المواد ذات الصلة (مثل الببتيدات المفقودة والببتيدات المؤكسدة) بواسطة HPLC، مع إجمالي الشوائب<1.0%;
تحديد المحتوى: استخدم قياس الطيف الضوئي فوق البنفسجي (UV) أو HPLC لتحديد محتوى Tirzepatide، والذي يتراوح من 95.0% إلى 105.0%؛
محتوى الرطوبة: يتم تحديده بطريقة كارل فيشر،<5.0%;
المعادن الثقيلة: تم استخدام مطيافية الامتصاص الذري (AAS) للكشف عن المعادن الثقيلة مثل الرصاص والزرنيخ والزئبق، وجميعها<10ppm.
مراقبة جودة المستحضرات
المظهر والخصائص
مظهر الجهاز اللوحي: أبيض أو أبيض مصفر، سطح أملس، بدون شقوق، زوايا مفقودة أو أجسام غريبة؛
الحد الزمني للتفكك: يجب أن تتفكك الأقراص الموجودة تحت اللسان تمامًا خلال 30 ثانية ولا تحتوي على أي جزيئات متبقية؛
الصلابة: 30-50N، مما يضمن عدم تعرضها للكسر بسهولة أثناء النقل والتخزين.
توحيد المحتوى
طريقة القياس: خذ 10 أقراص وقم بقياس المحتوى بشكل منفصل. حساب الانحراف المعياري النسبي (RSD)، والذي ينبغي أن يكون أقل من 5.0%؛
معدل الذوبان: باستخدام طريقة المجداف (50 دورة في الدقيقة، 900 مل من محلول الفوسفات 6.8 درجة الحموضة)، يجب أن يكون معدل الذوبان أكبر من أو يساوي 80% خلال 15 دقيقة.
المواد ذات الصلة
طريقة التحديد: طريقة HPLC، الطور المتحرك هو ماء الأسيتونتريل (يحتوي على 0.1% حمض ثلاثي فلورو أسيتيك)، شطف متدرج؛
الحد: الشوائب الفردية<0.5%, total impurities<1.5%.
الحدود الميكروبية
إجمالي عدد البكتيريا الهوائية:<1000 CFU/g;
العدد الإجمالي للعفن والخميرة:<100 CFU/g;
الإشريكية القولونية: غير قابلة للاكتشاف.
آفاق التطبيق السريري: من الحقن البديل إلى توسيع المؤشرات
تحليل المزايا
امتثال المريض: الأقراص الفموية تقضي على الخوف من الحقن، وهي مناسبة بشكل خاص للأطفال وكبار السن والمرضى الذين يعانون من رهاب الإبرة؛
راحة الدواء: لا حاجة للتخزين في الثلاجة (يمكن تخزين بعض الوصفات الطبية في درجة حرارة الغرفة)، سهلة الحمل والسفر؛
فعالية التكلفة: إذا تم إنتاجها على نطاق واسع، فإن تكلفة وحدة الجرعة قد تكون أقل من تكلفة الأشكال القابلة للحقن، مما يقلل العبء الاقتصادي على المرضى.
التحديات المحتملة
التراكم الحيوي: قد يكون التوافر البيولوجي للامتصاص تحت اللسان أقل من التوافر البيولوجي في الشكل القابل للحقن (حوالي 80٪ من التوافر البيولوجي في الشكل القابل للحقن)، ويلزم تعديل الجرعة أو تحسين العملية لضمان الفعالية؛
الفروق الفردية: قد تؤثر حالة الغشاء المخاطي للفم (مثل الجفاف والالتهاب) على امتصاص الدواء وتتطلب أنظمة دوائية مخصصة؛
الموافقة التنظيمية: يلزم إجراء مراجعة صارمة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أو وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، مع توفير بيانات كافية عن الحرائك الدوائية (PK) والديناميكية الدوائية (PD) والسلامة.
توسيع المؤشرات
ما قبل مرض السكري: التدخل المبكر يمكن أن يؤخر تقدم مرض السكري من النوع 2؛
التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH): تخفيف التهاب الكبد وتليفه عن طريق تقليل الوزن وتحسين مؤشرات التمثيل الغذائي.
أمراض القلب والأوعية الدموية: خفض ضغط الدم، وتحسين نسبة الدهون في الدم، والحد من مخاطر أحداث القلب والأوعية الدموية.
متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS): ينظم مقاومة الأنسولين ومستويات الهرمونات، ويحسن الوظيفة الإنجابية.
الوسم : أقراص تيرزباتيد عن طريق الفم، الشركات المصنعة لأقراص تيرزباتيد عن طريق الفم في الصين والموردين, حقن AOD 9604كبسولات بيوغلوتايد NA 931كبسولة سيماغلوتيدبخاخ سيماغلوتايدأقراص سيماغلوتيد 7 ملغكبسولات تيرزيباتيد
