ACTH (4-10) الببتيد

في الإصابات العصبية الحادة مثل السكتة الدماغية وإصابات الدماغ المؤلمة، قد تخضع الخلايا العصبية لموت الخلايا المبرمج بسبب عوامل مثل نقص الأكسجة ونقص التروية. أظهرت الأبحاث أن ACTH (4-}10) يمكن أن يمنع بشكل كبير موت الخلايا المبرمج العصبي الناجم عن الحرمان من الجلوكوز في الأكسجين (OGD) في نماذج الخلايا المختبرية، وترتبط آليته بتنظيم التعبير عن البروتين المضاد لموت الخلايا المبرمج Bcl-2 وتقليل تنظيم التعبير عن البروتين المؤيد لموت الخلايا المبرمج Bax. في نموذج الفئران لانسداد الشريان الدماغي الأوسط (MCAO)، تم إعطاء ACTH (4-10) عن طريق حقن البطين الجانبي. وأظهرت النتائج أن درجة العجز العصبي للمجموعة المعالجة كانت أقل بكثير من تلك الخاصة بالمجموعة الضابطة بعد 72 ساعة من إعادة ضخ الدم الإقفاري، وانخفض حجم الاحتشاء بحوالي 40٪؛ أظهرت المقاطع المرضية انخفاضًا في معدل موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الحصين CA1 في مجموعة العلاج. يشير هذا إلى أن ACTH (4-10) يمكن أن يخفف من درجة تلف الأعصاب عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، مما يوفر هدفًا دوائيًا محتملاً لعلاج إصابة العصب الحادة.

يلعب التهاب الأعصاب دورًا مهمًا في حدوث وتطور تلف الأعصاب والأمراض التنكسية العصبية. ACTH (4-10) يمكن أن يقلل من مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلايا العصبية التالفة ويعزز نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة مثل ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD) والجلوتاثيون بيروكسيداز؛ تثبيط تنشيط مسار العامل النووي kappa B (NF - κ B) في نفس الوقت، مما يقلل من إطلاق العوامل الالتهابية المؤيدة - مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF - ) والإنترلوكين 6 (IL-6)، وتخفيف الضرر الالتهابي العصبي. في الفئران النموذجية لمرض باركنسون، يكون لـ ACTH (4-10) تأثير وقائي على الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء، والتي يمكن أن تخفف من الخلل الحركي. قد تكون آليتها مرتبطة بتقليل الاستجابة الالتهابية. من خلال تثبيط الاستجابات الالتهابية، يمكن أن يخلق ACTH (4-10) بيئة دقيقة مناسبة نسبيًا للخلايا العصبية، مما يعزز بقائها وإصلاحها.

بعد الارتباط بـ MC3R/MC4R على سطح الخلايا العصبية،ACTH (4-10) الببتيدينشط محلقة الأدينيلات (AC) - أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) - مسار إشارات بروتين كيناز A (PKA)، ويعزز فسفرة CREB لعامل النسخ، وينظم التعبير عن عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ - (BDNF). يمكن أن يعزز BDNF بقاء الخلايا العصبية، ونمو المشابك العصبية، والحفاظ على اللدونة، ويلعب دورًا رئيسيًا في إصلاح الأعصاب التالفة. في الفئران النموذجية لمرض الزهايمر، تم حقن ACTH (4-10) داخل الصفاق لمدة 4 أسابيع متتالية. من خلال تجارب المتاهة المائية، وجد أن زمن الهروب لفئران المجموعة المعالجة تم تقصيره بنسبة 35%، وتم إطالة وقت بقاء الربع المستهدف بمقدار مرتين؛ أظهرت الاختبارات البيوكيميائية انخفاضًا في ترسب A في دماغ الفأر، وانخفاضًا في مستويات فرط فسفرة بروتين تاو، وزيادة تنظيم تعبير السينابتوفيسين. يشير هذا إلى أن ACTH (4-10) يمكن أن يعزز التعبير عن BDNF، ويعزز كفاءة النقل المتشابك، ويعزز التعبير عن عوامل التغذية العصبية، ويؤخر التدهور المعرفي، ويقدم أفكارًا جديدة لعلاج الأمراض التنكسية العصبية.

اللدونة المشبكية هي أساس التعلم والذاكرة في الجهاز العصبي، بما في ذلك التغيرات في كفاءة النقل المتشابك وإعادة تشكيل الهياكل المتشابكة. يمكن أن يؤثر ACTH (4-10) على اللدونة التشابكية من خلال تنظيم مسارات الإشارات ذات الصلة والتعبير الجيني. كما ذكرنا سابقًا، فإنه ينظم التعبير عن BDNF عن طريق تنشيط مسار إشارات AC cAMP PKA، مما يعزز نمو التشابك العصبي ويحافظ على اللدونة. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسات أن ACTH (4-10) يمكن أن يؤثر على التعبير ووظيفة مستقبلات الناقلات العصبية، مما يزيد من تنظيم كفاءة النقل التشابكي وبالتالي يكون له تأثير كبير على اللدونة العصبية.

يشير تكوين الخلايا العصبية إلى عملية تكاثر الخلايا الجذعية العصبية، والتمايز إلى خلايا عصبية جديدة، والاندماج في الشبكات العصبية الموجودة، وهو أمر له أهمية كبيرة في تطوير وإصلاح الجهاز العصبي. ACTH (4-10) قد يعزز تكوين الخلايا العصبية عن طريق تنظيم التعبير عن مسارات الإشارات العصبية وعوامل النمو. على سبيل المثال، يمكنه تعزيز تمايز الخلايا الجذعية العصبية إلى خلايا عصبية، وزيادة عدد الخلايا العصبية المولدة حديثًا، وتوفير مصدر جديد للخلايا لإصلاح وإعادة بناء الجهاز العصبي.

في الجهاز العصبي المركزي، تلعب الناقلات العصبية المثيرة مثل الدوبامين والأسيتيل كولين دورًا مهمًا في نقل الإشارات العصبية وتنظيم الوظيفة العصبية. يمكن لـ ACTH (4-10) تعزيز إطلاق هذه الناقلات العصبية المثيرة، مع تثبيط التأثير المثبط المفرط لحمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، وتحسين كفاءة الإشارة في الدوائر العصبية، وبالتالي تعزيز وظائف التنظيم المعرفي والعاطفي. على سبيل المثال، في التجارب على الحيوانات، بعد إعطاء ACTH (4-10)، زادت مستويات الدوبامين والأسيتيل كولين في دماغ الحيوان، وتحسنت قدرات التعلم والذاكرة وكذلك الحالات العاطفية.

يمكن لـ ACTH (4-10) أيضًا تنظيم التعبير ووظيفة مستقبلات الناقلات العصبية، مما يؤثر على ارتباط الناقلات العصبية والمستقبلات، وبالتالي تنظيم نقل الإشارات العصبية. على سبيل المثال، قد يغير حساسية الخلايا العصبية للناقلات العصبية عن طريق تنظيم أو تقليل تنظيم مستويات التعبير لبعض مستقبلات الناقلات العصبية، وبالتالي تنظيم استثارة الجهاز العصبي وتوازنه المثبط، وله تأثير مهم على الحفاظ على وظيفة الجهاز العصبي الطبيعية وحدوث الأمراض وتطورها.

من خلال الاستفادة من التأثيرات الوقائية للأعصاب والتنظيم العصبي لـ ACTH (4-10)، يمكن بناء نماذج حيوانية أقرب إلى أمراض التنكس العصبي البشرية. على سبيل المثال، من خلال إدارة العلاجات ذات الصلة بـ ACTH (4-10) لمحاكاة تلف الخلايا العصبية والتغيرات المرضية في أمراض مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون، يمكن تقديم نموذج أكثر فعالية لدراسة التسبب في هذه الأمراض وطرق علاجها. في هذه النماذج، يمكن دراسة تأثير ACTH (4-10) على تطور المرض، واستكشاف إمكاناته كدواء علاجي.

استنادًا إلى وظيفة الحماية العصبية والإدراكية التي تعمل على تحسين تأثيرات ACTH (4-10)، يمكن تعديله كيميائيًا لتطوير أدوية الببتيد ذات ثبات وفعالية أفضل. على سبيل المثال، عن طريق تعديل بقايا الأحماض الأمينية لـ ACTH (4-10) من خلال المثيلة، PEGylation، الدهون، وما إلى ذلك، يمكن تحسين استقراره، ويمكن إطالة عمره النصفي في الجسم الحي، ويمكن تعزيز استهدافه، مما يحل مشكلة تحلل الببتيدات الطبيعية بسهولة بواسطة الإنزيمات وتطهيرها بسرعة في الجسم الحي. إذا كان الميثيونين N- الطرفيACTH (4-10) الببتيديتم ميثيله ويتم ربط مجموعة بالميتويل بالطرف C-، ويمتد نصف عمر الببتيد المعدل في الجرذان من 0.5 ساعة من الببتيد الطبيعي إلى 3 ساعات، ويزداد معدل اختراق حاجز الدم في الدماغ - إلى 65%. في الفئران النموذجية للاكتئاب الناتج عن الإجهاد المزمن، يمكن للببتيد المعدل تحسين معدل تفضيل ماء السكر بشكل كبير وتقصير وقت عدم الحركة القسري للسباحة لدى الفئران، دون آثار جانبية كبيرة مثل فقدان الوزن والتشوهات السلوكية، مما يدل على إمكانات ترجمة سريرية جيدة.