حقن براملينتيد

الوضع الحالي والتحديات
عندما يتقدم مرض السكري من النوع 2 إلى المراحل المتوسطة والمتأخرة، تنخفض وظيفة خلايا جزيرة البنكرياس بشكل ملحوظ، ويصبح عدم كفاية إفراز الأنسولين الداخلي هو التناقض الرئيسي. في هذه المرحلة، غالبًا ما تكافح أدوية خفض السكر في الدم عن طريق الفم وحدها (مثل السلفونيل يوريا التي تحفز إفراز الأنسولين والميتفورمين الذي يقلل إنتاج الجلوكوز الكبدي) للحفاظ على مستويات مؤشر نسبة السكر في الدم. على الرغم من أن العلاج بالأنسولين المشترك يمكن أن يعوض جزئيًا عن نقص الإفراز، إلا أن بعض المرضى ما زالوا غير قادرين على التحكم في الهيموجلوبين السكري (HbA1c) أقل من 7٪ حتى مع نظام تعزيز الأنسولين أثناء الوجبة الأساسية (مثل أنسولين جلارجين مع أنسولين الأسبارت).

بالإضافة إلى ذلك، مع زيادة جرعة الأنسولين، يصبح خطر نقص السكر في الدم (خاصة نقص السكر في الدم الليلي) وزيادة الوزن بارزًا بشكل متزايد، مما يشكل حلقة مفرغة من "ارتفاع السكر في الدم، نقص السكر في الدم، زيادة الوزن".

آلية العمل و المزايا
تعمل هذه المادة على سد الثغرات في خطط العلاج الحالية بدقة عن طريق تثبيط إفراز الجلوكاجون، وتأخير إفراغ المعدة، وتعزيز الشبع من خلال ثلاث آليات:
تثبيط إفراز الجلوكاجون: إن الحجب المباشر لإفراز الجلوكاجون بواسطة خلايا ألفا البنكرياسية يقلل من إنتاج الجلوكوز في الكبد، وبالتالي يقلل من تقلبات مؤشر نسبة السكر في الدم أثناء الصيام.

تأخير إفراغ المعدة: من خلال استرخاء قاع المعدة والجسم بواسطة العصب المبهم، يتباطأ معدل امتصاص الكربوهيدرات، مما يؤدي إلى ذروة مؤشر نسبة السكر في الدم بعد الأكل بشكل أكثر سلاسة.
قمع الشهية المركزي: ينشط مركز الشبع تحت المهاد (مثل النواة المقوسة والنواة المجاورة للبطينات)، ويقلل الجوع، ويقلل السعرات الحرارية اليومية بحوالي 300-500 كيلو كالوري، ويساعد في التحكم في الوزن.

الأدلة السريرية
في تجربة عشوائية محكومة مدتها 52 أسبوعًا (RCT، NCT00093456)، تم تسجيل 651 مريضًا يعانون من مرض السكري من النوع 2. تلقى جميع المرضى علاج الأنسولين بالوجبة الأساسية. تم الجمع بين مجموعة واحدة مع الببتيد المحلى (الجرعة المستهدفة 120 ميكروغرام / مرة، ثلاث مرات في اليوم)، وأعطيت المجموعة الأخرى العلاج الوهمي. تظهر النتائج أن:

انخفاض نسبة HbA1c: كان متوسط ​​التخفيض في هذه المجموعة 0.62%، وهو أفضل بكثير من 0.15% في مجموعة الدواء الوهمي (P<0.001), and the compliance rate (HbA1c<7%) increased by 21%.

تعديل جرعة الأنسولين: انخفضت جرعة الأنسولين أثناء الوجبات في هذه المجموعة بنسبة 30% (متوسط ​​انخفاض قدره 12 وحدة/يوم)، في حين زادت جرعة الأنسولين في مجموعة الدواء الوهمي بنسبة 5%، مما يشير إلى أنه يمكن أن يقلل الطلب الخارجي على الأنسولين ويقلل من خطر نقص السكر في الدم.
تغير الوزن: انخفض وزن هذه المجموعة بمقدار 1.8 كجم، بينما زاد وزن مجموعة الدواء الوهمي بمقدار 0.8 كجم (P)<0.001), and the weight loss was positively correlated with the improvement of HbA1c (r=0.32).

السيناريوهات القابلة للتطبيق
مناسب للمرضى الذين يعانون من ضعف وظيفة البنكرياس (مثل الببتيد C-.<1.1ng/mL), requiring high-dose insulin (>1U/kg/day) ولكن لا يزالون لا يستوفون معايير مؤشر نسبة السكر في الدم، خاصة أولئك الذين يعانون من السمنة (مؤشر كتلة الجسم أكبر من أو يساوي 28 كجم/م²) أو مقاومة الأنسولين (HOMA-IR أكبر من أو يساوي 3.5). يرجى ملاحظة أنه يجب حقن هذه المادة قبل الوجبات، وعند استخدامها مع الأنسولين، يجب تعديل تسلسل الحقن (هذه المادة أولاً، ثم الأنسولين) لتجنب التداخل مع الفعالية.

الوضع الحالي والتحديات
Postprandial hyperglycemia (>10.0 مليمول / لتر) هو عامل خطر مستقل لمضاعفات القلب والأوعية الدموية (مثل تصلب الشرايين واحتشاء عضلة القلب) في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2. الأدوية التقليدية عن طريق الفم، مثل مثبطات ألفا جلوكوزيداز، تخفض فقط مؤشر نسبة السكر في الدم بعد الأكل عن طريق تأخير امتصاص الكربوهيدرات، ولكن ليس لها أي تأثير مثبط على إفراز الجلوكاجون. يمكن لنظائر الأنسولين قصيرة المفعول (مثل الأنسولين الأسبارت) أن تخفض مؤشر نسبة السكر في الدم بسرعة، ولكن يجب أن تكون متطابقة بدقة مع أوقات الوجبات (في غضون 10-15 دقيقة بعد الحقن)، وإلا فإنها قد تسبب نقص السكر في الدم أو ضعف التحكم في مؤشر نسبة السكر في الدم. بالإضافة إلى ذلك، يواجه بعض المرضى صعوبة في الالتزام بخطط العلاج التقليدية بسبب عدم تحمل الجهاز الهضمي (مثل الانتفاخ والإسهال المرتبط بمثبطات ألفا جلوكوزيداز) أو رهاب الحقن.

الأدلة السريرية
بيانات مرض السكري من النوع الأول: أظهرت دراسة شاملة (N=32) لمرضى السكري من النوع الأول ذلكحقن البراملينتيد (60 μ g/time) could reduce glycemic index by 6.0 mmol/L at 1 hour after meal, 3.8 mmol/L at 2 hours, and reduce daily glycemic index curve amplitude (MAGE) by 30%. The incidence of hyperglycemia (glycemic index>10.0 مليمول/لتر) انخفض من 59% إلى 48%، في حين أن حدوث نقص السكر في الدم (المؤشر الجلايسيمي<3.9mmol/L) did not significantly increase (12% vs. 10%).
Data of type 2 diabets: another study included type 2 diabets patients with large postprandial glycemic index fluctuations (MAGE>3.5 مليمول/لتر).

بعد 12 أسبوعًا من العلاج بهذه المادة، انخفض مؤشر نسبة السكر في الدم بعد الأكل من 12.1 مليمول/لتر إلى 9.7 مليمول/لتر، وانخفض الانحراف المعياري (SD) لمؤشر نسبة السكر في الدم من 3.2 مليمول/لتر إلى 2.1 مليمول/لتر، وارتبطت تقلبات مؤشر نسبة السكر في الدم بشكل إيجابي مع تقدم سمك الطبقة الداخلية السباتية (CIMT) (r=0.41).

السيناريوهات القابلة للتطبيق:
Suitable for patients with significant postprandial glycemic index fluctuations (such as MAGE>2.8 mmol/L, postprandial glycemic index drift amplitude>4.4 مليمول / لتر) أو أمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة (مثل أمراض القلب التاجية والسكتة الدماغية)، وخاصة أولئك الذين يحتاجون إلى تجنب خطر نقص السكر في الدم (مثل المرضى المسنين، والذين يعانون من اعتلال الأعصاب اللاإرادي المصاحب) أو أولئك الذين لا يتحملون الأدوية التقليدية في الجهاز الهضمي.

الوضع الحالي والتحديات

حوالي 80% من مرضى السكري من النوع 2 يعانون من زيادة الوزن أو السمنة (مؤشر كتلة الجسم أكبر من أو يساوي 25 كجم/م²)، في حين أن أدوية سكر الدم التقليدية (مثل الأنسولين والسلفونيل يوريا) قد تزيد من زيادة الوزن عن طريق تعزيز تخليق الدهون أو زيادة الشهية. على الرغم من أن منبهات مستقبلات GLP-1 مثل ليراجلوتايد وسيماجلوتيد يمكن أن تحقق فقدان الوزن عن طريق تأخير إفراغ المعدة وقمع الشهية المركزي، إلا أنها تتطلب الحقن ولها تكلفة عالية (حوالي 800-1500 يوان شهريًا)؛ للميتفورمين تأثير محدود في فقدان الوزن (متوسط ​​1-2 كجم)، ويجد بعض المرضى صعوبة في استخدامه لفترة طويلة بسبب آثاره الجانبية على الجهاز الهضمي مثل الغثيان والإسهال.