حقن أبالوباراتيدعبارة عن ببتيد من الأحماض الأمينية مكون من 34 حمضًا أمينيًا، وهو نظير للبروتين المرتبط بهرمون الغدة الدرقية (PTHrP). وهو يعمل عن طريق التنشيط الانتقائي لمستقبلات هرمون الغدة الدرقية من النوع 1 (PTH1R). ينتمي PTH1R إلى عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة، والتي يتم التعبير عنها بشكل رئيسي في العظام والكلى، وهو هدف مهم لعلاج هشاشة العظام. بعد الارتباط بـ PTH1R، يقوم Abaparatide بتنشيط مسار إشارات بروتين كيناز A (PKA) داخل الخلايا (cAMP) -، مما يعزز تكاثر الخلايا العظمية والتمايز. بالمقارنة مع teriparatide (PTH1-34)، فإن Abaparatide لديه ميل نحو تنشيط PTH1R، وهو أكثر ميلًا إلى تعزيز نشاط تكوين العظم بدلاً من نشاط ناقضة العظم، وبالتالي تحسين اختلال إعادة تشكيل العظام.
وصف المنتجات
أبالوباراتيد\أبالوباراتيدخلاتشهادة توثيق البرامج
 |
||
| شهادة التحليل | ||
| اسم المركب | أبالوباراتيد | |
| درجة | الصف الصيدلاني | |
| رقم سجل المستخلصات الكيميائية | 247062-33-5 | |
| كمية | 10g | |
| معيار التعبئة والتغليف | كيس البولي ايثيلين + كيس رقائق آل | |
| الشركة المصنعة | شنشي بلوم تك المحدودة | |
| رقم القطعة | 202601090058 | |
| مبدعين | 9 يناير 2026 | |
| خبرة | 8 يناير 2029 | |
| بناء |
|
|
| غرض | معيار المؤسسة | نتيجة التحليل |
| مظهر | مسحوق أبيض أو أبيض تقريبا | مطابق |
| محتوى الماء | أقل من أو يساوي 5.0% | 0.48% |
| خسارة في التجفيف | أقل من أو يساوي 1.0% | 0.35% |
| المعادن الثقيلة | الرصاص أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. |
| أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. | |
| زئبق أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. | |
| القرص المضغوط أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. | |
| الطهارة ([هبلك]) | أكبر من أو يساوي 99.0% | 99.90% |
| نجاسة واحدة | <0.8% | 0.57% |
| إجمالي عدد الميكروبات | أقل من أو يساوي 750cfu/g | 170 |
| إي كولاي | أقل من أو يساوي 2MPN/g | N.D. |
| السالمونيلا | N.D. | N.D. |
| الإيثانول (بواسطة GC) | أقل من أو يساوي 5000 جزء في المليون | 500 جزء في المليون |
| تخزين | يُخزن في مكان مغلق ومظلم وجاف بدرجة حرارة أقل من 2-8 درجة | |
|
|
||
| الصيغة الكيميائية: | C174H300N56O49 |
| الكتلة الدقيقة: | 3958.27 |
| الوزن الجزيئي: | 3960.66 |
| m/z: |
3959.27(100.0%),3960.28(93.6%),3958.27(53.1%),3961.28(30.2%),3961.28(27.7%),3962.28(26.3%), 3960.27(20.7%),3961.27(19.4%),3959.27(11.0%),3961.28(10.1%),3962.2(9.4%),3963.29(6.7%), 3962.28(6.3%),3962.28(5.7%),3960.27(5.4%),3963.28(3.8%),3963.2(3.0%),3963.28(2.8%),3963.29 (1.8%),3961.27(1.5%),3962.27(1.3%) |
| التحليل العنصري: | C,52.77;H,7.64;N,19.80;O,19.79 |
حقن أبالوباراتيد، باعتباره نظيرًا مكونًا من 34 ببتيدًا من الببتيد المرتبط بهرمون الغدة الدرقية (PTHrP)، يتمتع بالجوهر الدوائي الأساسي للتلاعب الدقيق بـ "الشخصية المزدوجة" لمستقبل PTH1R - عن طريق التثبيت الانتقائي للتشكل المحدد للمستقبل، مما يؤدي إلى قيادة اللعبة الزمانية المكانية بين إشارة cAMP PKA وإشارة -اعتقال، مما يحقق فك الارتباط الدقيق بين تكوين العظام وارتشافها.
"الشخصية المزدوجة" لـ PTH1R: اختلاف الإشارة بين مطابقة R0 و RG
ينتمي PTH1R إلى المستقبل المقترن بالبروتين من الفئة B- (GPCR)، وتتمثل ميزته البيولوجية الأساسية في وجود مطابقتين حصريتين متبادلتين، R0 (التشكل العالي التقارب غير المنفصل للبروتين G) وRG (التشكل العالي التقارب المقترن بالبروتين G)، والتي تهيمن على التوالي على أطياف الإشارة المختلفة تمامًا لإشارة cAMP المستمرة داخل الخلايا + تنشيط قوي - للاعتقال وإشارة cAMP لغشاء الخلية العابر + - اعتقال ضعيف ملزمة، وتشكل الأساس الجزيئي "للشخصية المزدوجة" للمستقبل.
لا يعتمد تكوين R0 على اقتران بروتين G، ويتم فسفرة الحلقة الثالثة داخل الخلايا للمستقبل (ICL3) بدرجة عالية مع النهاية C-. المجال خارج الخلية (ECD) ومجال الغشاء (TMD) في شكل "مغلق"، مع تقارب عالي للغاية للروابط (Kd<1nM).
خصائص الإشارة: بعد ربط الليجند، يقوم تكوين R0 بسرعة بتجنيد -اعتقال 1/2، والتوسط في امتصاص الإندوسوم المبكر بواسطة المستقبل والتنشيط المستمر لـ G s-adenylate cyclase (AC) على غشاء الإندوسوم، مما ينتج إشارة cAMP مستمرة لمدة 60-90 دقيقة؛ في الوقت نفسه، يعمل الاقتران القوي مع G q على تنشيط مسار PLC-IP3-Ca ² ⁺، مما يعزز بشكل كبير التعبير عن الجينات المرتبطة بارتشاف العظم.
التحيز الوظيفي: يركز بشكل أساسي على تنشيط ناقضات العظم وتنظيم توازن الكالسيوم، مع تأثيرات عظمية مصحوبة بارتشاف عظمي قوي، وهو التشكل الأساسي الدافع لفرط كالسيوم الدم وعدم توازن دوران العظام.
تفضيل Ligand: Teriparatide (PTH 1-34) لديه تقارب 3.2 أضعاف لتشكل R0 مقارنةً بـ RG، مما يجعله يجندًا متحيزًا R0 نموذجيًا.
التشكل RG: شخصية تركيبية قصيرة المدى للإشارات العابرة
السمات المطابقة: يعتمد تكوين RG بشكل صارم على اقتران بروتين G، مع مستويات منخفضة من الفسفرة عند الطرف C- للمستقبل ICL3. يُظهر ECD-TMD تشكيلًا "مفتوحًا"، وعند ارتباط المركب، فإنه يطلق بسرعة تبادل GTP لبروتين G مع تقارب معتدل (Kd 1-5nM).
خصائص الإشارة: يعمل ربط Ligand فقط على تنشيط G s-AC على سطح غشاء الخلية، مما يولد إشارة cAMP لحظية لمدة 15-30 دقيقة، والتي تضمحل بسرعة بعد ذروة الإشارة؛ فك الارتباط تقريبًا لـ G q، وتجنيد ضعيف للغاية لـ - الاعتقال، وتأخر الالتقام الخلوي للمستقبلات، وإشارات cAMP داخل الخلايا التي لا تذكر.
التفضيل الوظيفي: يتميز بشكل رئيسي بتكاثر وتمايز الخلايا العظمية، وتخليق مصفوفة العظام، وضعف تنشيط ارتشاف العظم، وتأثير الكالسيوم العالي المنخفض للغاية، مما يجعله مثاليًا لعملية التمثيل الغذائي لتخليق العظام.
تفضيلات Ligand: يمتلك Abalotide انجذابًا لتشكل RG بمقدار 8.7 أضعاف R0، مما يجعله الدواء السريري الوحيد المتحيز بدرجة عالية لـ RG المتاح حاليًا.
يتم تنظيم الانتقال المطابق لـ PTH1R بواسطة ثلاث وحدات رئيسية غامضة، والتي تحدد انحياز إشارة الترابط:
His223 (ICL2): يرتبط بشكل كبير بـ - الاعتقال في التشكل R0، ويتم حظره بواسطة G s في التشكل RG، مما يمنع توظيف الاعتقال -.
Ser489/Ser493 (C-terminus): تمت فسفرته بواسطة GRK4/6 في التشكل R0، ويعمل كموقع ربط - للاعتقال؛ يتم تثبيط الفسفرة في التشكل RG، ولا يمكن لـ - الارتباط بشكل ثابت.
Phe334 (TMD6): ينتقل TMD6 إلى الخارج في شكل RG، ويفتح جيب الربط G؛ غزو TMD6 في التشكل R0 وتفكك G وربط الاعتقال المحسن -.
مصدر المعلومات المرجعية:
- فيلارداجا جي بي، وآخرون. الأساس الجزيئي لإشارات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية والاتجار بها: نموذج عائلة B GPCR. اتجاهات فارماكول العلوم. 2012
- دين تي، وآخرون. الانتقائية الملزمة للأبالوباراتيد لتكوينات مستقبلات النوع الأول من PTH - وتأثيراتها على إشارات المصب. الغدد الصماء. 2016.
- الأبيض م، وآخرون. إشارات مستقبلات هرمون الغدة الجاردرقية. أنا J فيزيول خلية فيسيول . 2022.
- سوتكيفيسيتي أنا، وآخرون. يحدد التحيز المكاني في توليد cAMP الاستجابات البيولوجية لتنشيط مستقبلات PTH من النوع 1. جي بيول كيم. 2022.
- المجلة الصينية لعلم الصيدلة التقدم في تطوير الديناميكيات المطابقة والناهضات المتحيزة لـ B-class GPCRs ألفين وعشرين-أربعة
التعديل الجزيئي لـ Abalotide: قفل تشكيل RG وإعادة تشكيل توازن "الشخصية المزدوجة"
حقن أبالوباراتيدلديه 76% تماثل مع PTHrP الطبيعي (1-34) و41% فقط تماثل مع PTH (1-34). تعد ثلاثة بدائل للأحماض الأمينية غير المحافظة هي المفتاح لقفلها الدقيق لتشكل RG وكسر توازن PTH1R "الشخصية المزدوجة"، مما يميزها تمامًا عن انحياز R0 لتيريباراتيد.
المركز الثاني والعشرون: Asp → Glu-تحسين انتقائي لـ G s
التأثير الهيكلي المتخصص: السلسلة الجانبية 22nd Asp من PTHrP الطبيعي قصيرة ولها رابطة هيدروجينية ضعيفة، والتي يمكن أن تؤدي بسهولة إلى تحول توافقي للمستقبل نحو R0؛ يتم استبدال Abalotide بـ Glu، ويتم تمديد السلسلة الجانبية بمقدار 1 CH ₂، وتشكل مجموعة الكربوكسيل رابطة هيدروجينية مزدوجة مع Arg231 في التشكل RG، مما يعزز بشكل كبير استقرار اقتران G s.
تأثير غموض الإشارة: زاد ثابت ربط G بمقدار 2.8 مرة، وانخفضت إشارة cAMP EC50 بمقدار 2.3 مرة (0.8 نانومتر مقابل 1.8 نانومتر)، وتحسنت بشكل ملحوظ كفاءة التنشيط العابر لغشاء الخلية cAMP.
القفل المطابق: يمنع العائق الاستاتيكي Glu22 غزو TMD6، ويمنع الانتقال المطابق للمستقبل إلى R0، ويحمي بشكل مستمر - مواقع ربط الاعتقال (His223، Ser489).
التأثير الهيكلي المتخصص: إن الـ 28 Gln من PTHrP الطبيعي عبارة عن بقايا قطبية ذات توافق ضعيف مع الجيب الكاره للماء للمستقبل ECD؛ يتم استبدال Abalotide بـ Leu الكاره للماء، مما يشكل مجموعات قوية كارهة للماء مع Phe108 وVal129 للمستقبل ECD، ويتكيف بدقة مع الواجهة المفتوحة لـ ECD-TMD في التشكل RG.
تأثير مكان الإشارة: زاد تقارب التشكل RG بمقدار 4.1 مرة، وانخفض تقارب التشكل R0 بنسبة 52%، وزادت نسبة الانتقائية المطابقة (RG/R0) من 1.2 إلى 8.7.
تثبيط الالتقام الخلوي: يعطل Leu28 واجهة الارتباط الكارهة للماء بين المركب و- أريستين، مما يؤدي إلى انخفاض بنسبة 61% في كفاءة تجنيد - أريستين. يتأخر الالتقام الخلوي للمستقبلات حتى 60 دقيقة (مقارنة بـ 15 دقيقة للتيريباراتيد).
المركز الرابع والثلاثون: الجلوتامين (Gln)→ 2-ميثيلانين (Aib) - تنظيم العوائق الاستاتيكية للطرف C
التأثير الهيكلي: إن الـ 34 Gln من PTHrP الطبيعي عبارة عن بقايا مرنة تؤدي بسهولة إلى تغييرات توافقية في الطرف C- للمستقبل وتعزز الفسفرة في GRK؛ يتم استبدال أبالوتيد بالحمض الأميني غير الطبيعي Aib، مما يشكل عائقًا جامدًا جامدًا عند الطرف C- لمنع المستقبل من الاقتراب من ICL3.
تأثير الإشارة: انخفض مستوى الفسفرة لـ Ser489/Ser493 بوساطة GRK4/6 بنسبة 73%، وتم حظر الارتباط المستقر لـ - أريستين تمامًا، واختفت تقريبًا إشارة cAMP داخل الخلايا.
تسريع إنهاء الإشارة: يقلل Aib34 من استقرار مجمعات مستقبلات الليجند، ويقصر عمر نصف تفكك الليجند (τ off) إلى 30 ثانية (180 ثانية لـ teriparatide)، وينهي إشارات cAMP بسرعة.
مصدر المعلومات المرجعية:
- هاترسلي جي، وآخرون. التعرف الجزيئي على اثنين من الهرمونات الداخلية بواسطة مستقبل هرمون الغدة الدرقية البشري -1. جي بيول كيم. 2022.
- الببتيد-DB. أبالوباراتيد: التعديل الجزيئي والانتقائية المطابقة . 2026.
- ليدر بي زد، وآخرون. الإشارات التفاضلية والإجراءات الابتنائية للأبالوباراتيد والتريباراتيد في الخلايا العظمية البشرية. J Bone Miner Res. 2021.
- MCE. أبالوباراتيد (BA 058) الخصائص الهيكلية والدوائية. 2026.
- مجلة الكيمياء الطبية. تطبيق تعديلات الأحماض الأمينية غير الطبيعية في منبهات GPCR المتحيزة ألفين وعشرون-خمسة
معسكر غشاء الخلية "ميزة منزلية"، اعتقال بيتا الداخلي "تقييد بعيد"
غشاء الخلية: المجال الرئيسي المطلق لإشارة cAMP
92% من إشارة المخيمحقن أبالوباراتيديتركز على غشاء الخلية، ويتم التعبير عن التشكل RG بشكل كبير على سطح الغشاء العظمي PTH1R. يتم نقل الإشارة مباشرة إلى المستجيب العظمي دون فقدان مكاني.
يقوم cAMP الغشائي بتنشيط PKA المرتبط بالأغشية بشكل تفضيلي، مستهدفًا تنظيم مستقبلات غشاء الخلايا العظمية والقنوات الأيونية (مثل Ca ² ⁺ - ATPase)، مما يعزز ترسب الكالسيوم والفوسفور وتمعدن مصفوفة العظام.
الجسم الداخلي: تثبيط - إشارة الاعتقال بعيدًا عن المنزل
يبلغ معدل الالتقام الخلوي للمستقبلات التي يتوسطها أبالوتيد 24% فقط (78% بالنسبة لتيريباراتيد)، ولا يوجد تقريبًا أي اقتران لمستقبلات G في الإندوسوم. تشكل إشارة cAMP الموجودة في الإندوسوم أقل من 5% من غشاء الخلية.
لا يستطيع الاندوسومال - أن يشكل مجمعات إشارات، ولا ينشط مسارات الشبكة الإندوبلازمية ERK وJNK، ويمنع نسخ جينات ارتشاف العظم المستدام (مثل RANKL وCTSK).
الدخول الفعال للإشارات العظمية إلى النواة واعتراض الإشارات العظمية
يدخل CAMP PKA المفسفر Runx2/Osterix إلى النواة بسرعة (10 دقائق) ويرتبط بمروج الجينات العظمية، مما يؤدي إلى زيادة بمقدار 3.7 أضعاف في نشاط النسخ.
نظرًا لضعف شدتها وقصر مدتها، لا يمكن لإشارة -اعتقال-ERK أن تدخل النواة بشكل فعال، ويتم منع تنشيط عوامل النسخ المرتبطة بالناقضات العظمية (NFATc1, c-Fos). تزيد نسبة RANKL/OPG بنسبة 38% فقط (teriparatide هو 112%).
مصدر المعلومات المرجعية:
- فيلارداجا جي بي، وآخرون. مستقبل PTH - 1 رؤى آلية الإشارة والآفاق العلاجية. نات ريف إندوكرينول. 2023.
- والن EP، وآخرون. المشاركة الأولية المماثلة لمسارات الإشارات داخل الخلايا بواسطة روابط مستقبلات هرمون الغدة الدرقية. J Bone Miner Res. 2021.
- فروليك دبليو، وآخرون. يُظهر أبالوباراتيد استجابة أكبر لبناء العظام وتحفيزًا أعلى لـ cAMP و- توظيفًا للاعتقال مقارنة بالتيريباراتيد. J Pharmacol Exp هناك. 2020.
الأسئلة المتداولة
كم من الوقت يمكنك أن تأخذ أبالوباراتيد؟
+
-
إنه علاج دوائي لهشاشة العظام يقوي العظام ويجعلها أقل عرضة للكسر، ويتم إعطاؤه عن طريق حقنة يومية صغيرة تعطيها لنفسك، مباشرة تحت الجلد، لمدة 18 شهرًا. عادةً ما يوصف لك نوع آخر من أدوية هشاشة العظام لمتابعة ذلك بعد مرور 18 شهرًا.
أين يتم حقن أبالوباراتيد؟
+
-
أبالوباراتيد هو حقنة تحت الجلد. يأتي في قلم يحتوي على دواء لمدة أربعة أسابيع ويتم حقنه تحت جلد المعدة كل يوم بإبرة صغيرة. يجب أن يتغير موقع الحقن اليومي يوميًا لتقليل تهيج الجلد. يجب عليك حقن الدواء في نفس الوقت تقريبًا يوميًا.
ما هي مخاطر تناول أبالوباراتيد؟
+
-
هذا الدواء قد يزيد من مستويات الكالسيوم في الدم والبول. ارتفاع الكالسيوم في البول قد يسبب حصوات الكلى. اتصل بطبيبك على الفور إذا كان لديك دم في البول، أو ارتباك، أو إمساك، أو جفاف الفم، أو طعم معدني، أو ضعف العضلات، أو غثيان أو قيء، أو ألم في الجانب أو الظهر أو المعدة، أو فقدان الوزن.
الوسم : حقن أبالوباراتيد، الصين مصنعي حقن أبالوباراتيد، الموردين, أفضل قطرات هرمون الحمل (HCG), مسحوق CJC 1295, حقنة هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية 5000 وحدة دولية, حبوب إيباموريلين, مسحوق PT 141, قطرات سيرموريلين
