خلات ليسيرلينهو نظير ثماني الببتيد مُصنَّع بشكل مصطنع للسوماتوستاتين، ينتمي إلى فئة بروابط مستقبلات السوماتوستاتين (SRLs). صيغته الكيميائية هي C59H84N16O12، الوزن الجزيئي هو 1096.34، ورقم تسجيل CAS هو 108736-35-2. وتم تطوير الدواء من قبل شركة Ipsen Pharma Biotech Sas في فرنسا، واسمه التجاري Somatuline Depot. تمت الموافقة على طرحه في الأسواق لأول مرة في الاتحاد الأوروبي في فبراير 2005، ثم تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2007، وتمت الموافقة عليه لعلاج ضخامة النهايات في الصين في ديسمبر 2007.
نموذج منتجاتنا
ليسيرلين كوا
خلات ليسيرلينيعد حاليًا أول تركيبة إطلاق مستمر- تم تطويرها بنجاح للسوماتوستاتين، وهو نظير أوكتاببتيد طويل -جديد من السوماتوستاتين (SM). وهو مثبط الببتيد للعديد من وظائف الغدد الصماء والغدد الصم العصبية والخارجية والصماوية. أظهرت الدراسات أنه قد يمارس تأثيراته في المقام الأول عن طريق الارتباط بمستقبلات السوماتوستاتين (SMRs)، مع تقارب جيد للمستقبلات الطرفية (النخامية والبنكرياس) وتقارب أضعف للمستقبلات المركزية.
1. سرطان البروستاتا
إنه يظهر تدريجياً في مجال علاج سرطان البروستاتا، ويجري باستمرار استكشاف قيمته العلاجية المحتملة والتعرف عليها.
آلام نقائل العظام:
غالبًا ما يعاني مرضى سرطان البروستاتا من ورم خبيث في العظام، ويؤثر الألم الناجم عن ورم خبيث في العظام بشكل خطير على نوعية حياة المريض وقدرته على النشاط اليومي. يوفر مزيج البايفوسفونيت خيار علاج فعال لتخفيف آلام النقائل العظمية. يمكن أن تمنع البايفوسفونيت نشاط الخلايا الآكلة للعظم، وتقلل من ارتشاف العظم، وتعزز قوة العظام، وتمنع حدوث الأحداث المرتبطة بالعظام (SREs) مثل الكسور. إلى جانب وجود تأثيرات مباشرة مضادة للورم-، قد يعمل لانريليتيد حمض الأسيتيك أيضًا على تحسين البيئة الدقيقة لمواقع النقائل العظمية عن طريق تنظيم التعبير عن العوامل المرتبطة باستقلاب العظام. يمكن أن يؤدي الجمع بين الاثنين إلى إحداث تأثير تآزري، مما يعزز بشكل كبير تخفيف آلام العظام، ويقلل من تكرار الأحداث المتعلقة بالعظام، ويخفف آلام المرضى.
2. سرطان الثدي
كما أحرز استكشاف علاج سرطان الثدي بعض التقدم، مما يوفر المزيد من خيارات العلاج لمرضى سرطان الثدي.
إدارة ورم خبيث العظام:
مريضات سرطان الثدي معرضات أيضًا للانتشار النقيلي في العظام، مما قد يؤدي إلى مضاعفات خطيرة مثل آلام العظام وكسورها، ويؤثر بشكل خطير على نوعية حياة المريضات. يعد الدمج مع الأدوية المضادة لارتشاف العظم استراتيجية فعالة لإدارة النقائل العظمية لسرطان الثدي. يمكن للأدوية المضادة لارتشاف العظم، مثل حمض الزوليدرونيك، أن تمنع نشاط الخلايا الآكلة للعظم، وتقلل من ارتشاف العظم، وتعزز قوة العظام. بالإضافة إلى تأثيره المضاد للورم-، فإنه قد ينظم أيضًا توازن استقلاب العظام، ويعزز تكوين العظام، ويتآزر مع الأدوية المضادة لارتشاف العظم، ويخفف آلام العظام بشكل أفضل، ويمنع الكسور، ويحسن قدرة المرضى على الرعاية الذاتية-.
إمكانات العلاج المركب: استراتيجية التعزيز التآزري
يمكن للدمج مع أدوية أخرى أن يعزز بشكل كبير الفعالية العلاجية، ويوسع مؤشرات العلاج، ويحقق اختراقات جديدة في علاج الأمراض المختلفة.
جنبا إلى جنب مع الأدوية المستهدفة
على سبيل المثال، حقق مزيج أسيتات اللانريليتيد وإيفيروليموس نتائج ملحوظة في علاج أورام الغدد الصم العصبية البنكرياسية المعوية المتقدمة (GEP NETs). Everolimus هو مثبط للثدييات للبروتين المستهدف للراباميسين (mTOR)، والذي يمكن أن يمنع نمو وانتشار الخلايا السرطانية. عن طريق تثبيط إفراز عوامل النمو مثل هرمون النمو والأنسولين-مثل عامل النمو 1 (IGF-1)، يتم تنظيم بيئة نمو الخلايا السرطانية. يمكن أن يؤدي الجمع بين الاثنين إلى إنتاج تأثير تآزري، مما يمنع نمو الخلايا السرطانية وانتشارها من جوانب متعددة. تظهر نتائج دراسة ELECT أن هذا العلاج المركب يمكن أن يطيل بشكل كبير فترة البقاء على قيد الحياة دون تقدم (PFS) للمرضى إلى 16.5 شهرًا، مما يوفر خيار علاج أكثر فعالية لمرضى GEP NETs المتقدمين.
جنبا إلى جنب مع العلاج الكيميائي
يعد العلاج الكيميائي أحد طرق العلاج الشائعة الاستخدام في علاج-سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، ولكن أدوية العلاج الكيميائي غالبًا ما تسبب سلسلة من التفاعلات الضارة، مثل الغثيان والقيء والتهاب الغشاء المخاطي، مما يؤثر بشكل خطير على نوعية حياة المريض وامتثاله للعلاج. يمكن أن يكون للاستخدام المشترك مع أدوية العلاج الكيميائي مزايا فريدة. يمكن أن يحمي الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي، ويقلل من أضرار أدوية العلاج الكيميائي على الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي، وبالتالي يقلل من حدوث وشدة العلاج الكيميائي - الناجم عن الغثيان والقيء والتهاب الغشاء المخاطي. وهذا يمكّن المرضى من تحمل العلاج الكيميائي بشكل أفضل، مما يضمن التقدم السلس للعلاج الكيميائي وتحسين فعالية العلاج.
جنبا إلى جنب مع العلاج المناعي
يعد العلاج المناعي طفرة كبيرة في مجال علاج الأورام في السنوات الأخيرة. يمكن لمثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل PD-1/PD-L1 تنشيط جهاز المناعة في الجسم وتعزيز تأثير قتل الخلايا المناعية على الخلايا السرطانية. قد يؤدي الجمع بين أدوية العلاج المناعي إلى تعزيز فعالية مثبطات PD-1/PD-L1 من خلال تنظيم وظيفة الخلايا المناعية في البيئة الدقيقة للورم. هناك العديد من الخلايا والعوامل المثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة للورم والتي تمنع نشاط ووظيفة الخلايا المناعية، مما يسمح للخلايا السرطانية بالتهرب من المراقبة المناعية. من الممكن تحسين الحالة المناعية للبيئة الدقيقة للورم، وتعزيز التعرف على الخلايا المناعية وقتل الخلايا السرطانية، وتعزيز فعالية العلاج المناعي من خلال تنظيم التعبير عن هذه الخلايا والعوامل المثبطة للمناعة.
خلفية البحث والتطوير والاكتشاف
خلفية البحث والتطوير: آلية تنظيم الإنجاب على أساس GnRH
وهو عبارة عن نظير اصطناعي-مطلق للهرمون (GnRH). GnRH هو هرمون ببتيدي يفرز من منطقة ما تحت المهاد، والذي ينظم تطور الغدد التناسلية والدورة الإنجابية عن طريق تحفيز إطلاق الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون الملوتن (LH) من الغدة النخامية الأمامية. في مجال التكاثر الحيواني، يهدف تطوير نظائر GnRH إلى معالجة القضايا التالية:
ضعف المبيض:
مثل الأكياس الجريبية على المبيض البقري، مما يؤدي إلى اضطرابات التبويض وانخفاض معدلات الإنجاب.
تزامن الدورات الإنجابية:
تحسين كفاءة التلقيح الصناعي وتحسين الإنتاج الحيواني.
حدود العلاج الهرموني:
يمتلك GnRH الطبيعي نصف عمر-قصير ويتطلب حقنًا متكررًا، في حين أن نظائره الاصطناعية يمكن أن تطيل مدة العمل من خلال التعديلات الهيكلية.
عملية الاكتشاف: التحسين من GnRH الطبيعي إلى Lecirelin
تحديد GnRH الطبيعي:
في عام 1971، قام فريق شالي وغيلمين لأول مرة بعزل GnRH من منطقة ما تحت المهاد في الخنازير وتحديد هيكلها decapeptide (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). وقد وضع هذا الاكتشاف الأساس لدراسة نظائرها الاصطناعية.
التعديل الهيكلي وتحسين النشاط:
من خلال استبدال أو تعديل بقايا الأحماض الأمينية في GnRH الطبيعي، قام العلماء بتطوير نظائر مختلفة تهدف إلى:
تسلسل الأحماض الأمينية هو H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt، حيث:
D-جلاي (tBu):
يعمل تعديل البوتيل الثالث للجليسين من النوع D- على تعزيز مقاومته للتحلل المائي الأنزيمي.
برو إن إتش إيت:
يؤدي تعديل الإيثيل للبرولين إلى إطالة وقت العمل.
التحقق من التجارب على الحيوانات:
أظهرت الأبحاث أن n يمكن أن يزيد بشكل كبير من تكرار تقلص بصيلات ما قبل الإباضة البقرية، ويعزز نضوج الجريب والإباضة. على سبيل المثال، في الأبقار الهجين، يمكن أن يؤدي الحقن في اليوم السابع بعد التلقيح الاصطناعي إلى زيادة معدلات الحمل وتنظيم مستويات هرمون البروجسترون في الدم.
معلم البحث والتطوير: من المختبر إلى التطبيق السريري
لقد أثبت البحث والتطوير لنظائر GnRH الاصطناعية (مثل Buserelin وTriptorelin) تأثير التعديلات الهيكلية على النشاط، وتم إجراء التوليف الأولي وفحص النشاط في المختبر.
تمت الموافقة عليه لعلاج كيسات الجريبات المبيضية البقرية، وقد أصبح أداة مهمة لإدارة الإنجاب في تربية الحيوانات.
يمتد البحث إلى حيوانات أخرى مثل الخيول والخنازير لاستكشاف تطبيقاتها في تحفيز الإباضة ومزامنة الشبق.
على الرغم من تطبيقه بشكل أساسي في الطب البيطري، إلا أن استراتيجية التحسين الهيكلي الخاصة به ألهمت تطوير نظائر GnRH البشرية (مثل Degarelix، المستخدم لعلاج سرطان البروستاتا).
طريقة التحضير:
بعد إزالة مجموعة الحماية Fmoc على راتنج أميد حلبة التزلج، يتم تحميل أول حمض أميني Fmoc Thr (tBu) على الراتينج من خلال الاقتران التقليدي. اغسل الراتنج، وأزل مجموعة الحماية Fmoc، وأدخل الحمض الأميني الثاني Fmoc Cys (Acm) لبدء عملية الاقتران الثانية. أولاً، قم بتنشيط الأحماض الأمينية المحمية بواسطة Fmoc باستخدام TBTU/HOBt، ثم قم بإجراء الاقتران باستخدام ثنائي إيزوبروبيل إيثيلامين أو بيريدين الميثيل كقواعد عضوية (المشار إليها بتجربة كيتون إندين لتحديد ما إذا كان الاقتران كاملاً). اغسل الراتنج وأزل مجموعات Fmoc الموجودة على الأمين - باستخدام محلول DMF يحتوي على 20% بيبيريدين من حيث الحجم (p). وفقًا لتسلسل الببتيد، كرر الخطوات المذكورة أعلاه مع أحماض أمينية مختلفة في كل مرة [جميع الأحماض الأمينية المستخدمة محمية بـ Fmoc-N؛ Tyr(tBu)، Lys(Boc)، Thr(tBu)، Cys(Trt). اغسل الراتينج بـ DMF ثم جففه بالفراغ باستخدام DCM. يغسل بمذيب يحتوي على 95% (ع) TFA، 2.5% (ع) TIS، و 2.5% (ع) EDT لإزالة مجموعات الحماية الحساسة للحمض وفصل الببتيد عن الراتنج. أضف الأثير لترسيب المنتج، ثم قم بالتصفية، ثم قم بالتجفيف بالمكنسة الكهربائية. التنقية باستخدام عمود كروماتوجرافيا سائل عالي الأداء -مرحلة عكسية C18. أضف كمية مساوية من محلول حمض اليود أسيتيك مع التحريك القوي في درجة حرارة الغرفة (تحييد اليود الزائد بكمية صغيرة من حمض الأسكوربيك). تمت تنقية المحلول الناتج باستخدام عمود كروماتوجرافيا سائل عالي الأداء -مرحلة عكسية C18 للحصول على ببتيد اللانروي. استبدل أيونات التوازن في الكسر بالخلات، واجمع الكسر، وسامي، وجاف، واحصل على خلات اللاناريتيد.
الوسم : خلات ليسيرلين، الصين مصنعين خلات ليسيرلين، الموردين, أفضل قطرات هرمون الحمل (HCG), حقن IGF 1 LR3, الببتيدات الصحية, حقن أسيتات سيرموريلين, مسحوق أسيتات سيرموريلين, قطرات سيرموريلين
