أقراص ليراجلوتايديؤثر على عملية التمثيل الغذائي عن طريق تنشيط مستقبلات GLP-1 وتنظيم مسار cAMP PKA، مثل تنشيط إشارات AMPK لتحسين استقلاب الطاقة ومنع موت الخلايا المبرمج. يمكن أن يعزز تخليق الأنسولين وإفرازه، ويمنع إفراز الجلوكاجون، ويحفز تكاثر خلايا بيتا وتجديدها، ويمنع موت الخلايا المبرمج لخلايا بيتا، وبالتالي يمارس تأثير سكر الدم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Liraglutide تأخير إفراغ المعدة، وتقليل تناول الطعام، وتقليل وزن المريض، وتحسين نسبة الدهون في الدم والتحكم في ضغط الدم، كما أن له أيضًا تأثيرات وقائية عصبية على الخلايا العصبية وعضلة القلب.
وصف المنتجات
|
|
|
ليراجلوتايدشهادة توثيق البرامج
أقراص ليراجلوتايدهو ناهض لمستقبلات GLP-1، اسمه كيميائيًا Arg34 Lys26- (N - ε - ( - Glu (N - - hexadecanoyl)) - GLP-1 [7-37]، بصيغة جزيئية C172H265N43O51، ووزن جزيئي قدره 3751.20 دا. هيكله عبارة عن سلسلة ببتيد تحتوي على 31 حمضًا أمينيًا، والميزة الأساسية هي أن السلسلة الجانبية السادسة والعشرون من الليسين مرتبطة بمجموعة بالميتويل C16 عبر فاصل حمض الجلوتاميك. يمكن لتعديل الأحماض الدهنية هذا تعزيز الارتباط بالألبومين وإطالة عمر النصف في الجسم إلى 13 ساعة وتحقيق الإدارة اليومية لـ Liraglutide API التوليف (SPPS، الطريقة الكيميائية) والتعبير المؤتلف في الهندسة الوراثية (الطريقة البيولوجية).
العملية الأساسية لتوليف المرحلة الصلبة
حامل الطور الصلب: يفضل راتينج كلوريد 2-كلوروترفينيل ميثيل (راتينج 2-CTC)، مع درجة استبدال تبلغ 0.4-0.6 ملي مول/جم، ويتميز بمقاومة منخفضة، وسهولة التكسير، والحد الأدنى من التفاعلات الجانبية.
حماية الأحماض الأمينية: اعتماد -حماية N الطرفية Fmoc وإستراتيجيات الحماية الحساسة لحمض السلسلة الجانبية:
الأحماض الأمينية التقليدية: Fmoc Ala OH، Fmoc Gly OH، Fmoc Thr (tBu) - OH، إلخ؛
الحمض الأميني المعدل الرئيسي: Fmoc Lys (N - ε - (N - - بالميتويل - L - - Glu (Boc)) - OH، يتم إدخاله مباشرة في السلسلة الجانبية للأحماض الدهنية لتقليل التفاعلات الجانبية بعد التعديل.
تجميع الطور الصلب لسلاسل البولي ببتيد (31 دورة اقتران للأحماض الأمينية)
تحميل الراتنج: تم اقتران Fmoc Gly OH براتينج 2-CTC تحت تحفيز * * DIEA (ثنائي إيزوبروبيل إيثيل أمين) * *، وتم التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم الكشف عن نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة إندين كيتون، وتم حظر المواقع غير المتفاعلة بالميثانول.
إزالة Fmoc: أضف محلول بيبيريدين/DMF بنسبة 20%، وحركه في درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة، وكرر مرتين، وقم بإزالة مجموعة حماية Fmoc الطرفية N - تمامًا، واكشف مجموعة الأمينو المجانية.
اقتران الأحماض الأمينية: باستخدام نظام التكثيف DIEA+TBTU (النسبة المولية 2:1)، تتم تغذية الأحماض الأمينية والمجموعات الأمينية الراتنجية بنسبة 1.5-2.0:1، ويستخدم DMF كمذيب، ويتم التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 100-140 دقيقة؛ بعد كل خطوة اقتران، يغسل بالتناوب مع DMF وDCM 6 مرات لإزالة المواد الخام غير المتفاعلة.
تمديد الحلقة: كرر دورة "غسل اقتران إزالة الحماية" وفقًا لتسلسل Liraglutide (His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys (palmitoyl Glu) Glu Phe Ile Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly OH) حتى تجميع التسلسل الكامل.
تكسير وإزالة الحماية من السلسلة الجانبية
نظام سائل التكسير: TFA: EDT: PhSMe: TIS: H ₂ O=85:5:4:2:4 (نسبة الحجم)، TFA كعامل التكسير الرئيسي، EDT وPhSMe ككاسحين للجذور الحرة، مما يمنع أكسدة التربتوفان والتيروزين.
ظروف التكسير: مزيج راتنج الببتيد وعازلة التحلل بنسبة 1 جرام: 10 مل، ويقلب في درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة؛ قم بتصفية الراتنج، وأضف الأثير اللامائي المبرد مسبقًا (نسبة الحجم 1:10) إلى المرشح، واتركه لمدة ساعتين لتسوية الببتيد الخام.
جمع الببتيد الخام: جهاز طرد مركزي (4000 دورة في الدقيقة، 10 دقائق) للتخلص من المادة الطافية، وغسل الراسب بالأثير ثلاث مرات، وتجفيف منتج ديلياجلوتيد الخام بالمكنسة الكهربائية، بنقاء حوالي 75-85%.
تنقية وتجميد-تجفيف المواد الخام
الظروف الكروماتوغرافية: عمود الطور العكسي C18 (حجم الجسيمات 10 ميكرومتر، حجم المسام 120 Å)، الطور المتحرك A: محلول مائي 0.1% TFA، B: 0.1% محلول أسيتونيتريل TFA؛ شطف التدرج (5% → 60% B، 30 دقيقة)، معدل التدفق 80-100 مل / دقيقة، الطول الموجي للكشف 220 نانومتر.
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%)، إزالة القمم الأمامية والخلفية التي تحتوي على شوائب؛ اجمع المكونات النقية وركزها تحت ضغط مخفض (35 درجة، درجة فراغ 0.08 ميجا باسكال) لإزالة الأسيتونيتريل.
تحلية المياه والتجفيف بالتجميد
تحلية المياه: يتم استخدام غشاء الترشيح الفائق (قطع الوزن الجزيئي 3000 دا)، ويتم غسيل الماء النقي ثلاث مرات لإزالة TFA والأملاح غير العضوية؛ التركيز على تركيز 1-3 ملغ/مل وتصفية ناعما مع غشاء 0.45 ميكرومتر.
عملية التجفيف بالتجميد:
ما قبل التجميد: ما قبل التجميد عند -45 درجة لمدة 3 ساعات لتشكيل بلورات ثلجية موحدة؛
التجفيف بالتسامي: تسخين متدرج (-45 درجة → -20 درجة → 0 درجة)، درجة فراغ تبلغ 15 باسكال، يتم الاحتفاظ بها لمدة 15 ساعة، لإزالة الماء الحر؛
تحليل التجفيف: الحفاظ على 25 درجة لمدة 12 ساعة، والتحكم في محتوى الرطوبة<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99.0% ونجاسة واحدة<0.5%.
مصدر المعلومات المرجعية:
- طريقة تركيب الطور الصلب -لليراجلوتيد (CN107033112B)؛
- طريقة لتحضير الليراجلوتيد عن طريق تركيبة سائلة -صلبة (CN105111303B)؛
- المواصفات الفنية لتخليق المرحلة الصلبة للأدوية الببتيدية (إصدار 2022).
وباعتباره مرضًا أيضيًا مزمنًا، فإن عنق الزجاجة الأساسي-للتعامل مع السمنة على المدى الطويل يكمن في ارتفاع معدل تكرار المرض والامتثال على المدى الطويل-.أقراص ليراجلوتايد، كجرعة مهمة من ناهض مستقبلات GLP-1 (GLP-1 RA)، تطورت لتحقيق الحفاظ على الوزن على المدى الطويل وتحسين التمثيل الغذائي لدى الأفراد الذين يعانون من زيادة الوزن من خلال آلية ثلاثية لتنظيم الشهية المركزي، وتثبيط حركية الجهاز الهضمي، وإعادة تشكيل التمثيل الغذائي.
معدل التكرار مرتفع للغاية: بعد تدخل بسيط في نمط الحياة، يمكن أن يصل معدل استعادة الوزن خلال عام واحد إلى 30% إلى 50%. تتميز أدوية إنقاص الوزن التقليدية بضعف تحملها وفعاليتها المحدودة، مما يجعل من الصعب اختراق دورة "ارتداد فقدان الوزن".
لوحة الامتثال: على الرغم من أن الأشكال القابلة للحقن (مثل الحقن تحت الجلد بجرعة 3.0 ملغ) لها تأثيرات علاجية واضحة، إلا أن الحقن اليومي/الأسبوعي يؤدي إلى امتثال طويل الأمد-أقل من 40%، مما يصبح العائق الرئيسي أمام الإدارة طويلة الأمد-.
تراكب الاعتلالات الأيضية المصاحبة: غالبًا ما يعاني الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن من مقاومة الأنسولين وارتفاع ضغط الدم وخلل الدهون في الدم، مما يتطلب-أدوية تنظيمية متعددة الأهداف بدلاً من مجرد فقدان الوزن.
التطوير والوضع السريري لمستحضرات الليراجلوتيد عن طريق الفم
تطور التركيبة: تخترق تركيبة Liraglutide عن طريق الفم عنق الزجاجة لامتصاص الببتيد عن طريق الفم من خلال تقنيات مثل النانوميلات والناقلات المعوية، كما أن توافره البيولوجي أعلى بـ 4-13 مرة من التركيبات غير المعدلة، حيث يتم تناوله عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا.
الموضع الأساسي: كخيار دوائي أول-لإدارة الوزن الزائد-على المدى الطويل، فإنه يجمع بين مزايا فقدان الوزن وتحسين التمثيل الغذائي وتعزيز الامتثال، وسد فجوة الامتثال للتركيبات القابلة للحقن وتلبية-احتياجات الإدارة طويلة المدى للسمنة المزمنة.
مصدر المعلومات المرجعية:
- إجماع الخبراء على التطبيق السريري لأدوية إنقاص الوزن المستندة إلى البنكرياس (إصدار 2025) المجلة الصينية لمرض السكري، 2025
- كوينابانتا كاسترو، وآخرون. مصحح: فعالية الليراجلوتايد في تخفيف الوزن لدى البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن والسمنة وغير المصابين بالسكري. كيوريوس، 2025.
- أظهر عقار Lilly's GLP-1 عن طريق الفم، أو orforglipron، فقدانًا ملحوظًا للوزن. نجم، 2025.
- مركز مراجعة الأدوية التابع لإدارة المنتجات الطبية الوطنية. المبادئ التوجيهية لتصميم التجارب السريرية لعقار Liraglutide لإدارة الوزن، 2022
الحركية الدوائية وآلية عمل مستحضرات ليراجلوتيد عن طريق الفم
خصائص حركية الدواء: الامتصاص عن طريق الفم وفعالية طويلة الأمد-.
| المعلمة المميزة | بيانات محددة | الأهمية السريرية |
| التوافر البيولوجي | تصل التركيبة المحسنة إلى 5% إلى 10% (4-13 مرة أعلى من شكل الجرعة غير المعدل) | ضمان تركيز الدواء الفعال في الدم عند تناوله عن طريق الفم وتجنب الاعتماد على الحقن |
| وقت الذروة | يصل التركيز الأقصى (Cmax) بعد 2-4 ساعات من تناوله عن طريق الفم | تزامن مع ذروة الشهية بعد الأكل، وقمع بدقة دفعة الأكل |
| نصف-الحياة | ما يقرب من 12-18 ساعة، يتم تناوله مرة واحدة يوميًا للحفاظ على حالة ثابتة لمدة 24 ساعة | تحقيق تنظيم طويل الأمد-، وتقليل تكرار تناول الدواء، وتحسين الامتثال |
| موقع الامتصاص | يتم امتصاصه بشكل رئيسي من خلال الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة، ومحمي بواسطة ناقلات معوية للتحلل الجزيئي | تجنب حمض المعدة والتحلل المائي الأنزيمي لضمان نشاط الدواء |
| المسار الأيضي | يتحلل بشكل رئيسي بواسطة البروتياز، مع كمية صغيرة تفرز عن طريق الكلى | يحتاج المرضى الذين يعانون من خلل في الكبد والكلى إلى ضبط الجرعة، ويمكن التحكم في السلامة |
الآلية الثلاثية الأساسية لإدارة الوزن على المدى الطويل
1. تنظيم الجهاز العصبي المركزي: قمع الشهية من الجذر
شفويأقراص ليراجلوتايديخترق حاجز الدم-الدماغي، وينشط مستقبلات GLP-1 في النواة المقوسة تحت المهاد (ARC)، وينظم الببتيد الأفيوني الميلانوكورتينوجين (POMC) (مثبط الشهية)، ويقلل من تنظيم الببتيد العصبي Y (NPY)/البروتين المرتبط بالأغوطي (AgRP) (تعزيز الشهية).
يمكن أن يؤدي التنشيط على المدى الطويل إلى إعادة تشكيل حساسية مركز الشهية، وتقليل مستويات الشهية الأساسية، وتقليل سلوك "الشراهة عند تناول الطعام"، وتحقيق توازن سلبي في استهلاك الطاقة-على المدى الطويل.
2. تنظيم حركة الجهاز الهضمي: تأخير إفراغه وزيادة الشبع
يمنع معدل إفراغ المعدة بنسبة 30% إلى 50%، ويطيل فترة بقاء الطعام في الجهاز الهضمي، ويعزز تحفيز مستقبلات التوتر في جدار المعدة، ويزيد من الشبع.
إبطاء التمعج المعوي الصغير، وتعزيز امتصاص العناصر الغذائية، وتقليل إفراز الجريلين، وإطالة مدة الشبع (من 2-3 ساعات إلى 6-8 ساعات).
3. إعادة التشكيل الأيضي: تحسين مقاومة الأنسولين وتكسير الدهون
تنشيط مستقبلات GLP-1 للأنسجة المحيطية، وتعزيز حساسية الأنسولين (تحسين مقاومة الأنسولين للأنسجة المحيطية بنسبة 20% إلى 30%)، وتقليل تراكم الدهون.
تعزيز تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية، وتمنع تخليق الدهون، وتقليل محتوى الدهون الحشوية (تقليل الدهون الحشوية بنسبة 15% إلى 25%)، وتحسين الاضطرابات الأيضية.
يثبط إفراز الجلوكاجون، ويقلل من إنتاج الجلوكوز الكبدي، ويقلل بشكل تآزري من فقدان الوزن، ويقلل من خطر الإصابة بالأمراض الأيضية المصاحبة.
مصدر المعلومات المرجعية:
- يقوم Liraglutide بتنشيط دوائر الدماغ الرئيسية لتحفيز فقدان الوزن في السمنة. الأخبار-الطبية، 2024.
- تمنح تركيبة الليراجلوتيد النانوية عن طريق الفم مقاومة منخفضة للأنسولين-. مجلات، 2025.
- آثار الليراجلوتيد على وظائف الجهاز الهضمي والوزن في السمنة. بي إم سي، 2025.
- المجلة الصينية لأمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي آلية تنظيم التمثيل الغذائي لمنبهات مستقبلات GLP-1 لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة، 2024
الوسم : أقراص ليراجلوتايد، الشركات المصنعة والموردة لأقراص ليراجلوتيد في الصين, مسحوق هرمون الحمل (HCG), كبسولة IGF 1 LR3, حقن IGF 1 LR3, حقن إيباموريلين, بخاخ الببتيد PT 141, كبسولات سيرموريلين
