قرص ليكسيناتيد، باعتباره منبهًا لمستقبلات GLP-1 قصير المفعول الذي طورته شركة Sanofi Aventis، فقد مر بعملية كاملة لتحديد موضعه في مجال القلب والأوعية الدموية من كونه "موضع شك كبير" إلى "يتم تنفيذه بأمان". قدمت دراسة ELIXA في اجتماع ADA السنوي لعام 2015 - أول تجربة سريرية واسعة النطاق على مستوى العالم- لتقييم سلامة القلب والأوعية الدموية لمنبهات مستقبلات GLP-1 - وانتهت "بنتيجة محايدة" فيما يتعلق بسلامة القلب والأوعية الدموية باستخدام Liragliflozin: فهو لا يزيد ولا يقلل من خطر حدوث أحداث قلبية وعائية ضارة. لكن هذا "الحياد" ليس "عديم الفائدة". إنه يوفر فقط أساس الأدلة الأكثر صلابة للأطباء لاستخدام الريسيلار بأمان في مرضى السكر من النوع 2 الذين يعانون من مخاطر عالية على القلب والأوعية الدموية.
شكل منتجاتنا
ليكسيناتيدشهادة توثيق البرامج
دراسة ELIXA: أول تجربة على مستوى العالم لسلامة القلب والأوعية الدموية لمنبهات مستقبلات GLP-1
1. تصميم البحث
دراسة ELIXA عبارة عن تجربة عالمية عشوائية-مزدوجة التعمية ومحكومة بالعلاج الوهمي-يقودها البروفيسور مارك فيفر من كلية الطب بجامعة هارفارد ومستشفى بريجهام للنساء. تم تضمين ما مجموعه 6068 مريضًا يعانون من داء السكري من النوع 2 ومتلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) في 49 دولة. يبلغ متوسط عمر هؤلاء المرضى 60 عامًا، 30% منهم إناث، و76% قوقازيون، ومتوسط مؤشر كتلة الجسم 30 كجم/م2، ومتوسط نسبة الجلوكوز في الدم الصائم 149 ملجم/ديسيلتر، ومتوسط مستوى HbA1c 7.7%، ومتوسط مسار المرض 9 سنوات. قبل الاندماج مع متلازمة الشريان التاجي الحادة، كان 22% من المرضى لديهم تاريخ من احتشاء عضلة القلب (MI) و 22% لديهم تاريخ من فشل القلب. متوسط الفاصل الزمني من بداية متلازمة الشريان التاجي الحادة إلى التخصيص العشوائي للمجموعة هو 72 يومًا. 3034 من المرضى الذين تلقوا العلاج بـقرص ليكسيسيناتيد(جرعة أولية قدرها 10 ميكروجرام/يوم، والتي يمكن زيادتها إلى 20 ميكروجرام/يوم)، بينما تلقى المرضى الباقون البالغ عددهم 3034 مريضًا علاجًا وهميًا.
تتجاوز فترة المتابعة-السنتين، وتتم متابعة بعض المرضى لمدة تصل إلى 3 سنوات.
نقطة النهاية الرئيسية للدراسة المركبة هي الوفاة القلبية الوعائية، أو احتشاء عضلة القلب، أو السكتة الدماغية، أو الذبحة الصدرية غير المستقرة التي تتطلب دخول المستشفى.
2. النتائج الأساسية: محايدة ولكنها آمنة
بعد 3 سنوات من المتابعة-، أظهرت نتائج القلب والأوعية الدموية لمجموعة Lixilalai ومجموعة الدواء الوهمي درجة عالية من الاتساق:
| مؤشر | مجموعة ليكسيلالاي | مجموعة الدواء الوهمي | نسبة المخاطر (أو) | قيمة P |
| نقطة النهاية المركبة الأولية | (الوفاة القلبية/احتشاء عضلة القلب/السكتة الدماغية/الذبحة الصدرية غير المستقرة) | 13.4% | 13.2% | 1.02- |
| دخول المستشفى لفشل القلب | - | - | 0.96 | - |
| كلها-تسبب الوفاة | - | - | 0.94 | - |
الاستنتاج واضح ومحدد: العلاج باستخدام Liraglutidum لا يزيد من خطر حدوث آثار جانبية على القلب والأوعية الدموية. أشار البروفيسور مارك فيفر من كلية الطب بجامعة هارفارد بوضوح في الاجتماع السنوي لـ ADA لعام 2015: "من بين مرضى سكر الدم من النوع 2 الذين يعانون من مخاطر عالية على القلب والأوعية الدموية، فإن علاج الريسيلاد آمن في جوانب القلب والأوعية الدموية ويمكن أن يحقق أيضًا فوائد التمثيل الغذائي. وهذا يشير إلى أنه يمكن للأطباء التأكد من استخدام منبهات مستقبلات GLP-1 مثل الريسيلاد للتحكم بشكل أفضل في نسبة السكر في الدم. "
وأضاف الدكتور ماثيو ريدل من جامعة أوريغون للصحة والعلوم: "على الرغم من أن حجم فقدان الوزن وانخفاض ضغط الدم ليس كبيرًا، إلا أن عدد المشاركين في هذه الدراسة كبير، وهذه البيانات لها أهمية إحصائية، وربما يكون لها بعض الأهمية السريرية".
التأثيرات المتعددة الأبعاد لعوامل الخطر القلبية الوعائية: فوائد إضافية تتجاوز المخاطر المتزايدة
حققت دراسة ELIXA نتائج محايدة في نقطة النهاية الأولية، لكنها أظهرت اتجاهات تحسن واضحة في العديد من عوامل الخطر القلبية الوعائية. قد لا تكون هذه "الفوائد الإضافية" كافية لترجمتها إلى فروق إحصائية في نقطة النهاية الأولية، ولكنها تشكل عنصرًا مهمًا في استخدام Liraglutidum على القلب والأوعية الدموية.
1. إدارة الوزن: متوسط التخفيض 0.7 كجم
في نهاية المتابعة-، انخفض متوسط وزن المرضى في مجموعة Lixilalai بمقدار 0.7 كجم (P<0.001), while patients in the placebo group showed an increase in weight. Although the decrease of 0.7kg may seem modest, this result is significant in a trial where cardiovascular safety was the primary endpoint and all enrolled sicks were high-risk populations. Dr. Riddle from Oregon Health and Science University pointed out that "patients receiving treatment with liraglutidum did not experience weight gain, while sicks receiving placebo showed weight gain. Multiple studies have shown that GLP-1 receptor agonists have a weight loss effect, so this result should be expected.
على الرغم من أن الفرق في الوزن بين المجموعتين يبدو أصغر من المتوقع، إلا أنه في فترة -المتابعة طويلة الأمد-، قد يتراكم حتى الفرق في وزن المشرف ويؤدي إلى تحسينات أيضية هامة سريريًا.
2. إدارة ضغط الدم: تقليل 0.8 ملم زئبق
بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، انخفض ضغط الدم لدى المرضى في مجموعة Lixilalai بمقدار 0.8 مم زئبقي (P=0.001). أظهرت الدراسات السابقة أن منبهات مستقبلات GLP-1 لها تأثير معين خافض لضغط الدم، لكن الاختلاف في مستويات ضغط الدم بين مجموعتي الأشخاص في هذه الدراسة لم يكن كبيرًا. ومع ذلك، في التجمعات السكانية الكبيرة، حتى الانخفاضات الصغيرة في ضغط الدم قد يكون لها تأثير وقائي تراكمي على أحداث القلب والأوعية الدموية.
3. تأثير معدل ضربات القلب: زيادة طفيفة قدرها 0.4 نبضة في الدقيقة
بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، فإن معدل ضربات القلب للمرضى فيقرص ليكسيسيناتيدزادت المجموعة بمقدار 0.4 نبضة في الدقيقة (P=0.01). وقد أثار هذا الاكتشاف مناقشات في المجتمع الأكاديمي. وقد حلل البروفيسور قوه ييفانغ (نائب رئيس المستشفى الشعبي لمقاطعة خبي) أن تأثير زيادة معدل ضربات القلب هو أحد التأثيرات الكامنة في مثل هذه الأدوية، ولكن نادرًا ما يتم ذكره لما له من آثار ضارة على القلب. يتم توزيع مستقبلات GLP-1 في العقدة الجيبية الأذينية، وقد يكون تأثير منبهات مستقبلات GLP-1 على زيادة معدل ضربات القلب مرتبطًا بتنشيط مستقبلات GLP-1 في العقدة الجيبية الأذينية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمنبهات مستقبلات GLP-1 زيادة معدل ضربات القلب بشكل انعكاسي بسبب انخفاض ضغط الدم.
وتكهن البروفيسور Guo Yifang أيضًا بأن النتائج المحايدة التي تم الحصول عليها من أبحاث ELIXA قد تكون نتيجة للأسباب التالية: لا يبدو أن خفض مستويات السكر في الدم يقلل من خطر حدوث أحداث الأوعية الدموية الكبيرة؛ ليس لدى Lysimal نفسه تأثيرات وقائية على القلب والأوعية الدموية. إن حجم فقدان الوزن وخفض ضغط الدم صغير جدًا بحيث لا يمكن ترجمته إلى فوائد سريرية؛ قد تؤدي الزيادة الطفيفة في معدل ضربات القلب إلى تعويض جزئيًا عن فوائد خفض الوزن وضغط الدم.
ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه بالمقارنة مع الأدوية المماثلة، فإن تأثير Liraglutidum على معدل ضربات القلب قد يكون ضئيلاً. تظهر أبحاث GetGoal-X أن exenatide وliraglutidum يمكن أن يزيدا معدل ضربات القلب بما يقرب من 2 نبضة في الدقيقة، في حين أن تأثير liraglutidum على معدل ضربات القلب خفيف نسبيًا.
استجابة التنظيم الذاتي لنقص السكر في الدم: آلية وقائية للقلب والأوعية الدموية يتم التغاضي عنها
يعد هذا أحد أكثر اكتشافات Lizilai الفريدة في مجال القلب والأوعية الدموية. تم نشر البحث في مجلة العناية بالسكر (glycuresis Care) من قبل فريق الدكتور بو أهرين من جامعة لوند بالسويد.
في هذه الدراسة، تم إجراء تجربة مشتركة مركزية مزدوجة التعمية وعشوائية ومضبوطة بالعلاج الوهمي- على 18 مريضًا يعانون من داء السكري من النوع 2 والذين تم علاجهم بالأنسولين الأساسي (بمتوسط جرعة يومية تبلغ 39 وحدة لمدة 7 سنوات) والميتفورمين (بمتوسط جرعة يومية تبلغ 2.1 جم). كان متوسط عمر المشاركين 55 عامًا، وكان متوسط تاريخ الإصابة بالسكر 12 عامًا، وكان متوسط نسبة HbA1c 7.7%، وكان متوسط مؤشر كتلة الجسم 33 كجم/م².
لقد وجدت الأبحاث أن:
مؤشر
وزن
جرعة الأنسولين اليومية
3.5 مليمول / لتر الجلوكاجون أثناء نقص السكر في الدم
3.5 مليمول / لتر من الأدرينالين أثناء نقص السكر في الدم
2.8 مليمول / لتر الجلوكاجون أثناء نقص السكر في الدم الشديد
مجموعة ليكسيلالاي
تقليل (P=0.043)
تقليل (P=0.023)
أدنى
أقل بشكل ملحوظ
أقل بشكل ملحوظ
لا يوجد فرق كبير
مجموعة الدواء الوهمي
صيانة خط الأساس
دون تغيير
أعلى
أعلى
أعلى
-
قيمة P
0.046
0.043
0.023
0.005
بارِز
ن.س
وأشار الباحث بوضوح إلى أنه "بالنسبة لمرضى السكر من النوع 2 الذين لديهم مستوى جلوكوز في الدم 3.5 مليمول/لتر ويتلقون علاج الأنسولين، فإن إضافة الريسيلاد يمكن أن تقلل من مستويات الجلوكاجون والأدرينالين. ومع ذلك، بالنسبة لنقص السكر في الدم الشديد بمقدار 2.8 مليمول/لتر، كان هناك تغير طفيف في مستويات الجلوكاجون والأدرينالين."
إن الأهمية القلبية الوعائية لهذا الاكتشاف عميقة للغاية:قرص ليكسيناتيديعني أنه في حين أن Lixilalai يساعد المرضى على خفض نسبة السكر في الدم، إلا أنه لا "يغلق" خط الدفاع الأخير للجسم ضد نقص السكر في الدم. عندما ينخفض مستوى السكر في الدم حقًا إلى مستويات خطيرة، يظل بإمكان الجسم تنشيط إطلاق الجلوكاجون والأدرينالين لرفع نسبة السكر في الدم وتجنب حدوث حالات نقص السكر في الدم الشديدة. يعد نقص السكر في الدم الشديد في حد ذاته محفزًا مهمًا لأحداث القلب والأوعية الدموية - ويمكن أن يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب ونقص تروية عضلة القلب وحتى الموت المفاجئ. إن قدرة Lisila على الحفاظ على الاستجابة التنظيمية المضادة لنقص السكر في الدم تشكل في الواقع حماية غير مباشرة للقلب والأوعية الدموية.
مقارنة القلب والأوعية الدموية مع منبهات مستقبلات GLP-1 المماثلة
هناك اختلافات في أداء القلب والأوعية الدموية لمختلف منبهات مستقبلات GLP-1، وفهم هذه الاختلافات يمكن أن يساعد في الاختيار الدقيق للأدوية في الممارسة السريرية.
قام البروفيسور Guo Yifang بتحليل أن Liraglutidum له تأثير أفضل على تقليل نسبة HbA1c من Liraglutidum. الأول له تأثير أفضل على خفض نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام من Liraglutidum، ولكن الأخير له تأثير أفضل على خفض نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل من Liraglutidum. كما أن تأثير Liraglutidum في خفض الوزن يتفوق أيضًا على تأثير Liraglutidum (دراسة Kapitza). قارنت دراسة GetGoal-X التأثيرات الخافضة لضغط الدم لكل من exenatide وliraglutidum، وأظهرت النتائج أن exenatide خفض ضغط الدم بمقدار 2.9/1.3 مم زئبق، بينما خفض liraglutidum ضغط الدم بمقدار 2.5/1.8 مم زئبقي، وكلاهما قابل للمقارنة.
يؤكد التحليل التلوي- المنشور في AME Clinical Research Review في عام 2023 أيضًا أن التحليل التلوي-لجميع CVOTs باستخدام منبهات مستقبلات GLP-1 وجد انخفاضًا بنسبة 10% في خطر MACE الإجمالي (HR=0.90، 95% CI: 0.82~0.99; P=0.033)، وانخفاض بنسبة 13% في خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية (HR =0.87، 95٪ CI: 0.79 ~ 0.96؛ P =0.007)، وانخفاض بنسبة 12٪ في خطر الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب (HR =0.88، 95٪ CI: 0.81 ~ 0.95؛ P =0.002). يشير هذا إلى أن منبهات مستقبل GLP-1، ككل، لها تأثيرات وقائية على نظام القلب والأوعية الدموية، وقد تكون النتائج "المحايدة" لليراجلوتيدوم مرتبطة بتصميم دراسته (السعي للحفاظ على مستويات مماثلة لجلوكوز الدم بين المجموعتين) وخصائص الدواء (قصير المفعول، أولوية ما بعد الأكل).
إستراتيجية التطبيق السريري: "الاختيار الآمن" للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية-المعرضة للخطر الشديد
بناءً على أبحاث ELIXA والأدلة اللاحقة، فإن الاستخدام السريري لـقرص ليكسيسيناتيدفي أمراض القلب والأوعية الدموية يمكن تلخيصها في الاستراتيجيات التالية:
أولاً، الاختيار الآمن لخفض السكر في الدم لمرضى السكر من النوع 2 المصابين بمتلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS). شملت دراسة ELIXA على وجه التحديد هذه الفئة الأكثر تعرضًا للخطر، مما يدل على أن الليراجلوتيدوم لا يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى هذه الفئة من السكان، وهو خيار موثوق لإدارة جلوكوز الدم بعد ACS.
ثانيًا، استراتيجية "التحوط" الخاصة بالقلب والأوعية الدموية عند دمجها مع الأنسولين القاعدي. يمكن أن يؤدي الجمع بين الليراجلوتيدوم والأنسولين القاعدي إلى مضاعفة معدل امتثال HbA1c (28% مقابل . 12%)، مع تقليل وزن الجسم وجرعة الأنسولين بشكل ملحوظ. كان معدل حدوث نقص السكر في الدم المصحوب بأعراض لدى المشاركين الذين لديهم تاريخ من العلاج بالأنسولين القاعدي ما يقرب من نصف ذلك في مجموعة الدواء الوهمي التي عولجت بالليفوسيتريزين. إن تأثير فقدان الوزن لـ Lysimal يتعارض بدقة مع تأثير زيادة الوزن للأنسولين، مما يشكل تأثيرًا لإدارة مخاطر القلب والأوعية الدموية لـ "1+1<2".
ثالثًا، الخطة المثالية لكبار السن الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية شديدة الخطورة-. أظهرت دراسة GetGoal-O أنه في مرضى T2DM غير الهشين الذين تبلغ أعمارهم 70 عامًا أو أكبر، يكون الليراجلوتيدوم فعالًا وآمنًا لفقدان الوزن، مع نقص السكر في الدم المصحوب بأعراض بنسبة 5.7% فقط (مجموعة الدواء الوهمي 12.7%). 28% من المشاركين في دراسة ELIXA كان لديهم قصور كلوي معتدل، ولم يكن هناك خطر متزايد لحدوث أحداث عكسية على القلب والأوعية الدموية في هذه المجموعة الفرعية مع Risilar.
رابعا، الحفاظ على الاستجابة التنظيمية المضادة لنقص السكر في الدم يحمي بشكل غير مباشر نظام القلب والأوعية الدموية. أظهر البحث الذي أجراه فريق Bo Ahré n أن الليراجلوتيدوم يقلل من مستويات الجلوكاجون والأدرينالين عند نقص السكر في الدم بمقدار 3.5 مليمول/لتر، لكنه يحافظ على استجابة تنظيمية مضادة عند نقص السكر في الدم الشديد بمقدار 2.8 مليمول/لتر. وهذا يعني أن Lixilalai لن "يغلق" خط دفاع الجسم الأخير ضد نقص السكر في الدم الشديد، مما يقلل بشكل غير مباشر من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الناجمة عن نقص السكر في الدم الشديد.
مراجع
[1] حقنة ليكسيناتيد
https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a617005.html
[2] تجربة ليكسسيناتيد في علاج مرض باركنسون المبكر
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38598572/
[3] تأثير دواء ليكسيسيناتيد تحت الجلد على فقدان الوزن لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2: مراجعة منهجية وتحليل ميتا- لتجارب عشوائية محكومة
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490492/
[4] البروفيسور Guo Yifang تأثير نظائر GLP-1 على عوامل الخطر القلبية الوعائية 2015-12-22. http://endo.dxy.cn/article/279373
[5] دور منبهات مستقبل GLP-1 في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية في مرض السكري من النوع 2، مراجعة الأبحاث السريرية AME، 22 نوفمبر 2023 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzU2NjUyNA==&mid=2693942712&idx=2&sn=00bdfc59fd6231ce80b458656e20b535
[6] يمكن لـ Dingxiangyuan Lixisenatide أن يحسن بشكل فعال نسبة السكر في الدم لدى مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من الميتفورمين الذي لا يتم التحكم فيه بشكل جيد 2013-04-07. http://endo.dxy.cn/article/50587
الوسم : أقراص ليكسيسيناتيد، الصين مصنعي أقراص ليكسيسيناتيد، الموردين, كبسولة IGF 1 LR3, كريم IGF 1 LR3, أقراص IGF 1 LR3, حقنة PT 141, مسحوق أسيتات سيرموريلين, أقراص سيرموريلين
